Non-HDLC與ApoB作為動脈粥樣硬化性心血管疾病預防目標的研究進展

李運航 綜述 許官學 審校

遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000

評估血清低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDLC)濃度是管理動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)風險的一個關鍵因素[1-2]。有證據表明，盡管以血清LDLC為目標的降脂治療有效地降低了人群中發(fā)生ASCVD 的風險，但仍有部分血清LDLC 濃度正常或LDLC濃度較低(LDLC＜70 mg/dL)的個體出現了與ASCVD 相關的事件，也有部分個體出現了動脈粥樣硬化的進展[3]。這表明對所有患者來說，僅通過關注血清LDLC 濃度管理ASCVD 并不是最佳策略。目前，一些指南已開始建議使用非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，Non-HDLC)或載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)這兩項指標作為血脂管理的次要干預目標來減少患者的ASCVD殘留風險[4-5]。因此，本文將針對Non-HDLC 與ApoB 這兩項指標，對二者的實驗室檢測優(yōu)勢與劣勢，作為治療目標的優(yōu)勢與缺陷做相應的討論。

1 實驗室檢測指標

1.1 Non-HDLC Non-HDLC 的計算方法為血清總膽固醇(total cholesterol，TC)減去血清高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDLC)。禁食狀態(tài)下計算得出的Non-HDLC中包括了所有可引起ASCVD的脂蛋白顆粒中的膽固醇總和，即LDL、極低密度脂蛋白(very low-density lipoproteins，VLDL)、VLDL殘體和脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]中的膽固醇總和。在非禁食狀態(tài)下計算的Non-HDLC中還包括了乳糜微粒及其殘余顆粒中的膽固醇[6]。傳統(tǒng)血脂譜檢測要求禁食檢查，但不同個體的飲食習慣、時間均有差異，因此與禁食后檢測的Non-HDLC 相比，不禁食檢測的Non-HDLC更能提高對個體ASCVD風險的評估[6-7]。殘余膽固醇(remnant cholesterol，RemnantC)是包含在Non-HDLC中的一個額外的風險標記，是血液循環(huán)中富含甘油三酯(triglyceride，TG)的乳糜微粒與VLDL通過脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)和膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)的作用而重構的產物。是通過LPL 水解TG 和CETP 從HDL 中獲得膽固醇酯并消耗部分TG 后生成的更小殘余顆粒。與LDL顆粒類似，這些富含膽固醇的殘余顆粒可進入動脈內膜并導致動脈粥樣硬化。孟德爾隨機化研究表明，血清中持續(xù)含有高濃度且富含TG 的脂蛋白或其殘余物會增加發(fā)生ASCVD 風險和全因死亡率[8]。Non-HDLC中還包括Lp(a)的膽固醇含量，Lp(a)是導致早期發(fā)生ASCVD 事件的獨立的強遺傳危險因素[9-10]。值得注意的是Lp(a)對他汀類藥物治療具有耐藥性[11]，因此在使用他汀類藥物治療但Non-HDLC 仍控制不佳的患者，都應該懷疑血清中Lp(a)濃度較高。

1.2 ApoB ApoB 是 存 在 于 所 有Non-HDL 中 的結構蛋白，包括ApoB100 與ApoB48 兩種亞型。ApoB100 是ApoB 的全長形式，也是在肝細胞中合成的主要亞型，存在于VLDL、VLDL 殘粒、LDL 和Lp(a)中，包含了與LDL 受體結合的配體。ApoB48 是小腸細胞中合成的一種截短型ApoB，是乳糜微粒和乳糜微粒殘體的結構蛋白。由于每個致動脈粥樣硬化顆粒都含有一個ApoB分子，因此檢測出的ApoB濃度也就被認為是導致ASCVD的脂蛋白總量[6]。若血清TG濃度或Lp(a)濃度較低，則血清中90%以上的ApoB是與LDL 相關的ApoB100，因此ApoB 的檢測結果一般可用于估計LDL 顆粒數量。LDL 顆粒中包含的膽固醇含量因人而異，常規(guī)血脂檢測中的LDLC 檢測主要是檢測LDL 顆粒中的膽固醇，但患糖尿病和代謝綜合征的患者血清TG 濃度升高，這類患者血清中存在較多的小而致密的低密度脂蛋白，這種脂蛋白中的膽固醇含量少，導致血清學檢測的LDLC 濃度未必增高，而LDL顆粒數量與ASCVD 的因果關系比LDL顆粒中包含的膽固醇含量更強[12]。這意味著基于LDLC的風險評估著可能會低估這部分患者發(fā)生ASCVD的風險，而ApoB 則應該被認為是對包含ApoB 脂蛋白的致動脈粥樣硬化風險的主要衡量標準。

2 實驗室檢測優(yōu)勢

2.1 Non-HDL 通過使用標準血脂檢測方法檢測血清中TC 和HDLC 濃度，即可計算出血清Non-HDLC濃度[6]。計算Non-HDLC不需要禁食[13]，而LDLC的計算需要血清TG濃度。因此，在非禁食狀態(tài)下，Non-HDLC 計算比LDLC 計算更可靠。但即使在禁食狀態(tài)下，TG 的檢測結果也顯示出較大的個體差異，但這并不影響計算所得出的Non-HDLC 濃度，因為TG 并沒有用于Non-HDLC 的計算。人口研究表明，盡管餐后血清TG濃度有輕度升高，但對于多數人來說，Non-HDLC 和其他脂質的濃度定量變化可以忽略不計，并且這些輕微的變化對ASCVD 風險評估和管理沒有負面影響[13]。前瞻性隊列研究、薈萃分析和他汀類藥物試驗均已證明Non-HDLC 可以預測致命或非致命的ASCVD 事件風險[14-17]。而在某些高甘油三酯血癥患者中，Non-HDLC 考慮到了殘余膽固醇的致動脈粥樣硬化潛力，因此在ASCVD 的風險預測方面可能優(yōu)于LDLC。

2.2 ApoB 由于血液中脂蛋白的持續(xù)重構，導致LDLC在大小、密度和組成上都有所不同，也就導致常規(guī)LDLC 檢測結果可能不準確。因此，相對于LDLC 的檢測，ApoB 的檢測可更清楚的反映血清脂蛋白的含量[18]。在臨床實驗室中，通過自動免疫測定很容易對ApoB進行定量分析。雖然每個乳糜微粒和乳糜微粒殘粒包含一個ApoB48 分子，而進食對于血清中乳糜微粒及其殘粒影響較大，但除了高脂蛋白血癥Ⅲ型這種疾病之外，乳糜微粒和乳糜微粒殘粒通常在血清中含量較少且對ApoB 總濃度沒有顯著影響，即使在餐后乳糜微粒濃度最高的情況下，健康人體內乳糜微粒中的ApoB48 數量在總ApoB 數量中通常也＜1%。因此，ApoB檢測同樣不需要禁食。而在預測總體人群和他汀治療患者發(fā)生ASCVD事件的研究發(fā)現，ApoB一直優(yōu)于LDLC，也優(yōu)于或等于Non-HDLC。對于大多數患者，傳統(tǒng)的脂質檢測足以估計ASCVD 風險[17]。然而在20%～25%的個體中，ApoB相對于LDLC人群百分比高，通過使用ApoB 進行心血管病風險追蹤，發(fā)現使用ApoB替代LDLC將識別出更多存在ASCVD風險的個體[18]。這表明與LDLC相比，ApoB有更好的診斷性能[6]。一致性/不一致性分析的數據顯示，在使用LDLC 或Non-HDLC 進行評估時加入ApoB 可以改善ASCVD風險預測能力[19]，說明ASCVD風險水平與ApoB 顆粒的數量直接相關[6]。同樣在輕度至中度高甘油三酯血癥(定義為175～880 mg/dL)患者中也發(fā)現發(fā)生ASCVD 事件的風險與ApoB 濃度的關系更密切[20-21]。

3 實驗室檢測缺陷

3.1 Non-HDLC Non-HDLC是綜合了高脂血癥相關危險因素的指標，但是，Non-HDLC不能區(qū)分哪一類脂蛋白[殘余膽固醇、LDLC 和Lp(a)膽固醇]出現異常。若LDLC中膽固醇含量降低，則LDLC濃度降低，LDL 顆粒數量會增加，這時通過計算得出的Non-HDLC 數值并沒有兼顧LDL 顆粒，則會低估ASCVD風險[6]。部分殘余膽固醇濃度高的個體LDLC濃度低，當Lp(a)也低時，Non-HDLC也相對較低，而這種脂蛋白比例異常的血癥也無法用Non-HDLC 來評估[22]。同樣，實驗室分析誤差會影響Non-HDLC 的計算，因為在計算Non-HDLC 時需要使用HDLC。盡管HDLC 檢測遵循國際標準化流程，但不同的檢測方法可能也會產生不同的結果[18]。而在高甘油三酯血癥、混合性血脂異常或其他涉及脂蛋白組成改變和重構的情況下(如糖尿病和慢性腎病)HDLC檢測同樣會出現明顯偏差。

3.2 ApoB 高甘油三酯血脂血癥合并高ApoB濃度的患者與單純高甘油三酯血癥患者相比，更易引起動脈粥樣硬化[20]。然而在一些血脂相關遺傳性疾病中，即使血清ApoB濃度沒有升高也會導致ASCVD風險增加。比如通過ApoE2純合性引起的高脂蛋白血癥Ⅲ型，因為肝臟ApoE受體清除障礙而導致部分水解的乳糜微粒殘體和VLDL殘體顆粒在循環(huán)中積累[23]，這些殘余物通過持續(xù)與CETP 介導脂質交換，使膽固醇含量升高。因此，高脂蛋白血癥Ⅲ型患者的血脂譜中是以TC/ApoB 和Non-HDLC/ApoB 比值增高為特征[24]。同樣在引起高甘油三酯血癥(TG≥880 mg/dL)的單基因疾病中ApoB濃度通常也較低[22]。比如由于LPL或其輔助因子(ApoCⅡ)缺乏引起的乳糜微粒血癥[21]，而單純高甘油三酯血癥患者空腹乳糜微粒濃度顯著增加，患急性胰腺炎的風險增加，但這類患者通常不會很快出現動脈粥樣硬化，這可能是由于乳糜微粒和體積較大的VLDL 穿透血管內皮屏障的能力有限[8]。此外，在TG≥880 mg/dL 的嚴重高甘油三酯血癥患者的血液樣品中，ApoB 檢測可因為血清渾濁而導致血樣分析受到干擾[18]。加拿大心血管協(xié)會指南提出的ApoB治療目標高于人群同等水平的LDLC[1]。對于高危患者，ApoB(0.80 g/L)的推薦目標大約相當于人群第25百分位。而LDLC 的目標水平為70 mg/dL，相當于人群的較低參考限值(2.5 百分位)[6]。大約30%的患者達到LDLC (＜70 mg/dL)和Non-HDL(＜100 mg/dL)的治療目標，但是未達到人群等效的ApoB水平，這意味著ASCVD 的剩余風險可能被低估[25]。ApoB 的治療目標應該達到與低密度脂蛋白相當的人群同等水平，即在非禁食狀態(tài)高風險患者中為0.60～0.65 g/L[6]。

4 利用Non-HDLC或ApoB作為治療目標的優(yōu)勢

4.1 Non-HDLC 與LDLC一樣，Non-HDLC也可用現有的降脂藥物進行干預，而且血清Non-HDLC濃度降低程度與ASCVD 風險的降低存在直接關系[26]。在一項對49 項他汀類藥物和非他汀類藥物試驗的薈萃分析中，Non-HDLC每降低1 mmol/L(39 mg/dL)，發(fā)生ASCVD 的相對危險度(relative risk，RR)降為0.80(0.7～0.82)，這與LDLC 降低時發(fā)生ASCVD 的RR 值[0.77 (0.75～0.79)]相似[26]。這些發(fā)現支持了使用Non-HDLC 作為血脂調節(jié)的次要靶點用于降低對LDLC 藥物干預中持續(xù)存在的殘留風險[2]。而在血清TG≥400 mg/dL的情況下，Non-HDLC仍然可以使用，但在這種情況下不建議計算LDLC，而且直接檢測的LDLC 也可能不準確。但需要注意的是檢測甘油三酯含量高的血清樣本會導致HDLC 結果的準確性降低，導致一些個體計算出的Non-HDLC 濃度不準確，在這些個體中，ApoB 檢測可能在臨床指導中有一定的作用[18]。

4.2 ApoB 通過目前的降脂治療方案同樣可以降低ApoB。降脂試驗的Meta 分析顯示，他汀類藥物和其他通過上調LDL受體表達來清除含ApoB脂蛋白的療法發(fā)現ApoB 濃度的降低與ASCVD 風險的降低有關[27-28]。在7 項他汀類藥物試驗的薈萃分析中，使用他汀類藥物治療降低血清ApoB 濃度所獲益處大于降低LDLC 或Non-HDLC 時所獲益處[28]。據估計，降低LDLC (從120 降至70 mg/dL-42%)、Non-HDLC(從152 降至90 mg/dL-41%)和apoB 濃度(從1.12 降至0.65 g/L-42%)至目標水平后，發(fā)現ASCVD 預期風險分別降低了30%、32%和39%[28]。在另一項薈萃回歸分析中發(fā)現，ApoB 每降低0.10 g/L，主要不良心血管事件的RR 值和死亡率分別降為0.93 (0.9～097)和0.93(0.88～0.98)[27]。

5 利用Non-HDLC或ApoB作為治療目標的缺陷

5.1 Non-HDLC 目前已有相關研究改進了用于計算LDLC 濃度的Martin-Hopkins 計算方法，該計算方法提高了LDLC＜70 mg/dL 和非禁食狀態(tài)下的患者血清中LDLC濃度值的計算準確性[29]。與該方程計算出的LDLC 相比，Non-HDLC 僅對改變臨床管理的風險分類有一定的改善作用。在代表美國普通人群的兩組研究中，只有1%～2%的個體存在LDLC＜70 mg/dL且Non-HDLC高于指南推薦目標的情況。相比之下，在達到Martin-Hopkins 計算的LDLC (＜70 mg/dL)和Non-HDLC(＜100 mg/dL)目標后，仍然有40%個體的ApoB 值高于控制目標(0.60 g/L)[29]。這些研究表明，在使用Martin-Hopkins方程精確計算LDLC濃度之后，Non-HDLC 只能提供有限的額外信息。 Non-HDLC和ApoB在個體之間具有中度一致性[18]。但由于兩種指標檢測方法不同，Non-HDLC 在臨床上并不能成為ApoB 的替代品。而Non-HDLC 和ApoB 之間的不一致性在服用他汀類藥物和PCSK9 抑制劑的患者中非常明顯，這些藥物降低Non-HDLC 的程度要大于ApoB[30-33]。導致治療后LDL 和VLDL 顆粒數高于同期LDLC 和Non-HDLC 隨訪檢測時的預期值，這個現象也解釋了接受他汀藥物治療的患者仍存在的ASCVD 剩余風險[34]。Non-HDLC 不適合個性化醫(yī)療的時代。致動脈粥樣硬化表型存在多基因易感性，這類患者受益于精確診斷，而不是簡單地計算所有致動脈粥樣硬化脂蛋白膽固醇的總和[22]。

5.2 ApoB 常規(guī)血脂檢測通常不包括ApoB 的檢測，而常規(guī)血脂檢測反映了傳統(tǒng)上對LDLC 的依賴。在流行病學研究中，LDLC仍是作為ASCVD風險評估的主要研究指標。指南同樣推薦以降低血清LDLC濃度作為主要干預目標[1-2]。但這些指南并沒有強調LDLC 和Non-HDLC 作為干預目標時存在的缺陷。導致盡管ApoB 在ASCVD 風險評估方面具有優(yōu)勢，但在臨床上仍未廣泛應用。而在降脂治療方面，使用他汀類藥物和PCSK9 抑制劑降低LDLC 和Non-HDLC 程度方面比ApoB 更明顯[30-33]。意味著若使用ApoB 作為干預目標時，可能需要使用更大劑量的降脂藥物。

6 結語

ApoB 與Non-HDLC 的相對優(yōu)點已爭論多年。但在LDLC＜70mg/dL時，這兩個指標都有可能滿足臨床需要。但在病理生理學上來說使用ApoB 更加準確，因為發(fā)生ASCVD 的風險與進入動脈壁中的ApoB 顆粒的數量密切相關。ApoB 應該比Non-HDLC 優(yōu)先作為干預目標，特別是那些輕度至中度高甘油三酯血癥(175～880 mg/dL)、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎病或LDLC＜70 mg/dL 的患者。當ApoB 不可用時，則可以使用Non-HDLC作為控制目標。因此，常規(guī)血脂檢測中應該包含Non-HDLC 與ApoB 這兩項指標。若LDLC達到干預目標，但血清Non-HDLC或ApoB濃度仍然很高，則應該需要加強生活方式干預或添加依折麥布、PCSK9等降脂藥物治療[2]。