心源性肺水腫發病機制的研究進展

歐典強 綜述 鄧華釗 審校

廣東醫科大學，廣東 湛江 524000

肺實質血管中的液體外滲，進入肺間質或者肺泡引起生理功能紊亂，繼而引起呼吸困難為主要臨床表現的疾病稱為肺水腫。根據病因不同可分為心源性肺水腫(即靜水壓性肺水腫)和非心源性肺水腫(即通透性增高性肺水腫)[1]。心源性肺水腫是由心血管因素(如心力衰竭)引起肺血管靜水壓的升高導致的肺水腫?！吨袊难懿蟾?018》[2]指出心血管疾病是國內死亡的首要病因，中國現有的心力衰竭患者約450萬，且隨著人口的老齡化以及疾病的進展，心力衰竭患病率也會顯著上升。顯然心源性肺水腫是臨床上常見的危急重癥，深入了解其發病機制有助于使治療更具針對性。此綜述將從心源性肺水腫中，靜水壓升高對肺水形成與清除的影響這兩部分機制展開討論，以期為心源性肺水腫的治療提供新的思路。

1 肺水的形成

傳統上對于心源性肺水腫形成的機制是基于Starling 方程進行解釋，即 Jv=Lp×S[(Pc-Pi)-δ(πc-πi)]-Flymph(Jv=透血管壁液體凈流量；LP=微血管水通透率；S=濾過面積；Pc=微血管流體靜壓；Pi=間質流體靜壓；δ=滲透放射系數；πc=微血管膠體滲透壓；πi=間質膠體滲透壓；Flymph=淋巴回流)。當左心室的功能發生衰竭時會導致左房壓的升高，繼而肺循環液體超載導致靜水壓上升。當超過淋巴回流時，液體向外移動造成肺間質水腫，繼而發生肺泡水腫[3]。一個綿羊肺實驗推翻了心源性肺水腫形成的傳統機制，后續其他學者的研究表明在心源性肺水腫中，隨著靜水壓的升高，不只有滲透壓的改變，還有血氣屏障的破壞、肺表面活性物質功能障礙、NO產生增加、炎癥反應等事件的參與[1-2]。這些事件將促使肺水的形成。

1.1 血氣屏障的破壞 血氣屏障是指肺泡與肺泡毛細血管進行氣體交換的場所。盡管它很薄，平均厚度只有6 μm左右，但它卻能承受起來自于毛細血管的巨大壓力。然而這一平衡在靜水壓急劇升高的時候被打破[4]。研究者使用6%牛血清白蛋白溶液灌注離體兔肺來誘導心源性肺水腫，固定后使用電子顯微鏡觀察發現發現在中等毛細血管跨壁壓(約14 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)下的肺上皮細胞(主要是Ⅰ型肺泡上皮細胞)可形成大小不一的上皮小泡并從基底膜上脫落，而在高跨壁壓下(約29 mmHg)則會出現血氣屏障的直接斷裂，并且這種屏障病變僅見于肺泡水腫區域[5]。在心源性肺水腫中，這種因急劇升高的壓力會導致肺血氣屏障的超微機構受到破壞，導致液體的過濾和重吸收受損導致氣體交換障礙的現象被定為“應力衰竭”[6]。盡管在非心源性肺水腫中也存在血氣屏障的損傷，這似乎意味著心源性肺水腫與非心源性肺水腫的發病過程有所重疊。但臨床醫生應當充分意識到引起兩類肺水腫的病因存在明顯差異，這就意味著這兩種肺水腫治療中的側重點不同。

1.2 肺表面活性物質功能障礙 肺表面活性物質(PS)是由Ⅱ型肺泡上皮細泡(ATⅡ)合成和分泌的一種具有降低肺泡表面張力、維持大小肺泡容積的相對穩定、防止肺不張及肺水腫等生理功能的磷脂蛋白混合物[7]，主要由二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)和表面活性物質結合蛋白(SP)組成[8-9]。心源性肺水腫中，靜水壓力上升引起Ⅰ型肺泡細胞(ATI)的拉伸變形[5]，并激活P2X7 ATP受體促進腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的胞外釋放，隨后細胞外的ATP被ATP酶分解來維持肺泡細胞外ATP 的穩態。隨著拉伸的力度進一步加大會增加ATP的胞外釋放，多余的ATP形成細胞間信號傳導，通過G 蛋白偶聯受體通路促進Ⅱ型肺泡細胞中表面活性劑的胞吐作用[10]。在靜水壓升高的一定范圍內，肺可以通過這種調節方式代償性減少心源性肺水腫形成。然而，這種代償并非無限制的。隨著牽扯的力度進一步增大，胞外的ATP 也會逐步增多。當胞外ATP濃度＞100μmol/L，P2Y2Rs 會脫敏導致表面活性劑釋放過程被抑制，同時會使肺泡襯里層液體增稠并損害表面活性劑功能。這會導致肺泡塌陷和肺泡管的病理性擴張，使更多的ATP 劇烈釋放到胞外。當胞外ATP 濃度＞300 μmol/L 時，ATP 起危險相關分子模式(DAMP)的作用，激活先天免疫系統的促炎反應降解SP-A和SP-D來減少SA的回收，還激活補體增加毛細血管滲透性，同時參與破壞肺泡上皮細胞的細胞間連接，引起肺泡水腫會進一步損害肺表面活性物質的功能[10-11]。同時隨著心源性肺水腫的進展，液體從毛細血管到肺間質并進一步涌向肺泡腔中。當肺泡腔發生水腫時，其內的液體會降低肺表面活性物質功能，增加肺泡的表面張力，使肺泡腔對毛細血管內的液體具有更大的吸引力有利于肺水腫的形成，同時也增加了低肺容量時肺泡塌陷的可能性[12]?？傊?，這些事件會形成惡性循環進一步促進心源性肺水腫的形成以及肺泡塌陷，影響氣體交換。

1.3 一氧化氮(NO) NO 作為一種細胞間通訊分子，參與了很多機體生理活動的調控。它在心源性肺水腫發病過程中的作用似乎要顯得更加復雜化，因為它不止會參與肺泡液形成的調控，同時還對肺泡液的清除也有著深遠的影響。在心源性肺水腫中，靜水壓的增加可能通過激活PI3K依賴的蛋白激酶B(Akt)磷酸化和內皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化等途徑來增加NO的生成。而eNOS和eNOS衍生的NO在對調節微血管通透性起關鍵作用[13]。血管內皮生長因子(VEGF)是一種血小板衍化生長因子家族中的糖蛋白，具有促進血管通透性增強及誘導新生血管生成等多種作用[14-15]。NO參與血小板活化因子(PAF)和組胺的引發反應，導致微血管通透性增加。NO 的減少會下調VEGF 誘導的通透性[16]。在急性左心衰的模型中，如果抑制了NOS激活，靜水壓的急劇增加不足以引起明顯的肺水腫[17]。綜上所述，這些研究表明壓力依賴性的eNOS產生的NO會改變肺通透性的改變，促進心源性肺水腫的形成。然而微血管壓力升高會激活瞬時受體電位類香草酸4 (TRPV4)通道(一種陽離子通道)使鈣離子內流，肺微血管內皮細胞的胞漿鈣離子增加激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)使肺通透性增加。同時會增加NO的產生通過cGMP途徑負反饋調節防止肺屏障功能的惡化[18]?？傊?，研究表明NO 對血氣屏障有保護作用能減少心源性肺水腫的形成。上述的研究結論似乎存在著矛盾，但是否是因為NO 通過不同的信號傳導通路引起不同的生物學效應仍需進一步實驗進行探討。

1.4 炎癥 既往認為炎癥不參與心源性肺水腫的形成，然而心衰患者體內多種炎癥因子的高表達卻推翻了這一結論。急性心衰患者呼出氣冷凝物(EBC)中的白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、8-異前列腺素與對照組相比明顯升高，提示心源性肺水腫與炎癥損傷之間存在相關性[19]。DE PASQUALE等[20]測量了28例急性心衰患者TNF-α、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和SP-B等的生物標記物，盡管肺毛細血管高跨壁壓很快得到糾正，但數據顯示TNF-α升高從第1 天一直持續到第14 天，且其峰值與胸片血管外肺水積分相關，提示炎癥與肺水腫程度相關；CK-MB 與TNF-α的升高與無相關性，排除了與心肌損傷引起炎癥因子高表達的可能。SP-B的半衰期很短，但在肺毛細血管壓力很快得到糾正后仍持續升高3 d，同時肺中可合成TNF-α的細胞(如巨噬細胞、肺泡Ⅱ型上皮細胞、肺毛細血管內皮細胞)均與肺的毛細血管屏障相關，意味著TNF-α的持續升高可能繼發于血氣屏障的破壞。這表明了血氣屏障的損傷初始因素是毛細血管跨壁壓的升高，但后續損傷可能有炎癥參與。

2 肺水清除(AFC)

在心源性肺水腫的發展過程中，不僅有促進肺水形成的因素，同時肺泡本身也具有強大的清除能力來保證肺的生理狀態。在離體的灌注大鼠肺中，壓力引起的肺泡腔水腫約70%是由液體重吸收受損所致[21]。這意味著肺泡液體清除能力在心源性肺水腫的發生發展過程中有著舉足輕重的作用[22]。

2.1 離子通道 肺泡上存在的各種離子通道是肺水清除的解剖基礎。其中鈉離子的轉運是肺水清除的主要動力，通過對鈉通道活性及其表達數量的調控可影響肺水清除率，這有望成為肺水腫治療的新靶點。肺泡上的鈉離子通道主要分布在肺泡上皮頂端，可以分為兩種，即阿米洛利敏感鈉通道(ENaC)和非阿米洛利敏感鈉通道，其中ENaC 在肺水清除中起著中流砥柱的作用[23]。環核苷酸門控離子通道(CNG)是一類由環核苷酸激活時可允許陽離子非選擇性通過跨膜蛋白構成的通道。參與了部分不能被阿米洛利(ENaC 通道抑制劑)所抑制的肺泡液體清除。鉀通道根據含有跨膜區域(TMD)的數量的不同主要分為三類，上皮細胞中的鉀通道除了轉運鉀離子，同時參與了協助氯離子轉運，從而促進肺水清除。肺泡基底部的Na+-K+-ATP 酶通過主動運輸將鈉離子從細胞中泵向肺間質中，被泵入細胞內的鉀離子通過鉀通道離開肺泡細胞。這一過程為肺泡內水的轉運提供滲透梯度。在整個肺水清除過程，涉及的陽離子通道主要是鈉離子通道、CNG通道、鉀離子通道，而陰離子主要為氯離子。目前已知位于肺泡上的氯離子通道主要包括囊性纖維跨膜電導調節因子(CFTR)、Na+-K+-Cl-協同轉運(NKCC)、鈣激活氯通道(CaCC)、容積調控性氯離子通道(VRCC)等[24]。肺泡上皮細胞同時存在著傳導水分子的特殊蛋白，被稱為“水通道”。離子的轉運形成滲透壓力梯度，水在滲透壓力下通過水通道快速轉運[25]。

2.2 靜水壓升高對肺水清除的影響

2.2.1 肺泡液清除減少 心源性肺水腫患者中，心臟射血功能異?？梢赃M一步的引起左房壓(LAP)升高。SALDIáS 等[26]研究證實在離體灌流大鼠肺中，當左房壓輕度升高(5～10 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，肺水清除率無明顯改變；而當LAP明顯升高(＞15 cmH2O)，Na+轉運收抑制，肺水清除能力下降約50%左右，當LAP 從15 cmH2O 降低至0 cmH2O，肺水清除率可以得到恢復，提示LAP中度以上的升高會影響肺水的清除，有利于心源性肺水腫的形成。進一步的研究證實LAP升高時會增加內皮一氧化氮的形成，NO作為室間信號分子將血管壓力升高信息傳達至鄰近的上皮細胞，并抑制ENaC轉運(該作用有部分通過cGMP 介導的)，從而損害肺泡液的清除[21]。這意味著靜水壓的升高可通過NO介導來減少肺水的清除。

2.2.2 肺泡液分泌增多 長期以來，氯離子的轉運都被認為是維持電中性，但新的研究表明隨著壓力的上升，ENaC 受抑制會觸發上皮氯離子通道從吸收模式轉化為分泌模式進行轉化。ALEXANDROU等[27]在離體的大鼠肺中加入非選擇性的氯通道抑制劑NPPB來抑制氯離子轉運，使肺泡液的凈吸收增加1.6倍。這意味著肺泡上存在以氯離子介導的分泌模式，抑制跨上皮氯離子轉運可增強肺水清除率。后續SOLYMOSI等[28]研究發現肺泡滴注液中Cl-的缺乏，會降低生理狀態下肺泡液的清除率。這意味著生理條件下氯離子的攝取促進肺泡液的清除。然而在PLA升高的肺中使用等滲NO3-溶液替代了肺灌注液中的Cl-，肺水的清除率上升。這表明在靜水壓力作用下，跨上皮氯離子和液體通量從吸收模式反轉為分泌模式，阻礙肺水的清除。并且這種肺泡分泌可以被Na+-K+-ATP 酶、CFTR 和 NKCC 的抑制作用所阻斷。隨后該實驗的研究者建立氯離子在吸收向分泌的模型。即在基線中，Na+通過根尖的ENaC通道進入肺泡上皮并通過Na+-K+-ATP酶將Na+從基底外側擠壓出肺泡并帶動液體的流動形成肺水的清除，此時的氯離子將跟隨鈉離子的移動，保持電中性。但在心源性肺水腫中，隨著 PLA 的升高 ENaC 被抑制，Na+和Cl-共同通過基底外側的Na+-K+-2Cl-轉運體轉運進入肺泡上皮細胞，而后Cl-通過根尖CFTR 沿電化學梯度離開細胞，從而驅使液體分泌到肺泡腔內，促進肺水腫的形成[29]。這種由NKCC和CFTR介導的肺泡分泌為肺水腫治療提供了新的思路。

3 結語

綜上所述，心源性肺水腫不能簡單的使用Starling等式來解釋。靜水壓的升高會導致血氣屏障應力衰竭，炎癥可能參與了后續的損傷，導致肺通透性升高有利于們心源性肺水腫的形成；靜水壓的升高也會導致P2Y2Rs受體脫敏，減少肺表面活性物質的釋放，并激活先天免疫系統促進炎癥的發生，同時肺泡水腫會降低肺表面物質的功能，這會增加肺泡表面張力，對毛細血管內的液體形成更大吸引力促進肺泡的水腫。盡管NO對靜水壓性肺水腫產生是否為正向調節還有待進一步的實驗明確，但可以確定的是靜水壓的升高引起了NO 增多并參與了肺水腫形成的調節，對其進一步研究有顯著的意義。肺水腫形成后，肺泡腔內水腫液主要通過肺泡上皮細胞的離子通道主動運輸進行轉運清除。鈉離子的轉運是肺水清除的主要動力，通過對鈉通道活性及其表達的數量的調控可影響肺水清除率，這為心源性肺水腫治療提供了新的思路。值得注意的是除了備受重視ENac 通道外，由NKCC 和CFTR 介導的肺泡分泌也值得進一步關注?？傊?，臨床醫生對心源性肺水腫的治療不應只局限于靜水壓管控，更應從發病機制入手考慮更多相關的事件。