血清Aβ42水平與腦白質病變的相關性研究

李欣欣 ，欒麗芹 ，成宜舜 ，陳明亮 ，奚春紅

（1. 南京市浦口醫院a 老年醫學科 b 重癥醫學科 ，江蘇 南京 211800 ；2. 南通大學附屬南京江北醫院a 神經內科b 放射科 ，江蘇 南京 210048）

腦白質病變（white matter lesion，WML）是腦小血管疾病患者影像學表現的一種亞型。WML 包括腦室周圍白質高信號及深層白質高信號兩種類型。該病的主要發病人群為老年人。罹患WML 是導致患者發生記憶和認知功能障礙的潛在危險因素[1]。絕大多數WML 患者在發病的早期不會出現任何臨床癥狀，其在病灶數目增多或體積增大時可出現認知功能減退的癥狀[2]。導致WML 發生的危險因素主要包括患者的年齡大、患有高血壓及遺傳因素等[3-4]。相關的研究結果顯示，腦脊液β 淀粉樣蛋白42（β amyloid 42，Aβ42）水平與WML 的發生及嚴重程度存在相關性，且Aβ42 與WML 之間的相互作用在WML 患者發病的早期即會發生[5-7]。目前臨床上對血清Aβ42 水平與WML 的相關性仍存在爭議。本文主要是探討血清Aβ42 水平與WML的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文的研究對象為2019 年1 月至2020 年12 月期間在南通大學附屬南京江北醫院神經內科住院的117 例WML 患者和同期在該醫院住院的63 例未發生WML 的患者。將患有WML 的患者作為WML 組，將未患有WML 的患者作為對照組。WML 組患者進行頭顱MRI 檢查的結果證實其患有WML。研究對象的排除標準為：1）WML 組患者患有多發性硬化癥、免疫代謝性疾病及遺傳性疾病等非腦血管疾病所致的WML。2）患有急性腦卒中。3）患有嚴重的心、肝、腎功能不全。4）患有精神疾病。5）患有惡性腫瘤。WML組患者的年齡為48 ～93 歲；其中有男性69 例，女性48 例。對照組患者的年齡為43 ～89 歲；其中有男性37 例，女性26 例。所有患者均對本次研究知情，同意參與本次研究。本次研究經南通大學附屬南京江北醫院及南京市浦口醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

搜集兩組患者的臨床資料。臨床資料主要包括患者的姓名、性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙及飲酒情況等。抽取兩組患者5 mL 的空腹肘正中靜脈血。由南通大學附屬南京江北醫院檢驗科檢測兩組患者血漿甘油三酯（triglycerides,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、載脂蛋白A（apolipoprotein A，APOA）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fbg）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平。使用酶聯免疫法及深圳市安群生物工程有限公司生產的試劑盒檢測兩組患者血清Aβ42 的水平。批內變異系數及批間變異系數均≤15%。嚴格按照試劑盒的說明書進行各項操作。為所有患者均使用德國西門子公司生產的1.5 T 磁共振掃描儀進行頭顱MRI 檢查，檢查模式包括T1 加權像（T1 weighted image,T1WI）、T2 加 權 像（T2 weighted image,T2W1）、彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR）。一般來說，WML 患者的影像學表現為：其腦室旁及深部白質的T1W1 呈等信號或略低信號，其腦室旁及深部白質的T2W1 和FLAIR 呈高信號，其兩側的病灶基本對稱，邊界不清，呈斑點狀、片狀或發生融合。由磁共振室的專業醫生使用Fazekas 量表對兩組患者WML 的程度進行評分。該量表包括腦室旁高信號及深部白質高信號兩個評分項目。腦室旁高信號項目的評分標準為：1）0 分。患者的腦室旁未發生病變。2）1 分。患者的腦室旁發生帽狀或鉛筆樣薄層改變。3）2 分。患者腦室旁存在光滑的暈圈狀病變。4）3 分。患者腦室旁存在不規則的高信號，延伸到深部白質。深部白質高信號項目的評分標準為：1）0 分。患者的深部白質未發生病變。2）1 分。患者的深部白質發生點狀病變。3）2 分。患者的深部白質病變開始發生融合。4）3 分。患者的深部白質病變發生大面積的融合。若患者Fazekas 量表的總評分≤2 分，則判定其患有輕度的WML。若患者Fazekas 量表的總評分＞2 分，則判定其患有重度的WML。

1.3 觀察指標

根據WML 組患者進行頭顱MRI 檢查的結果及Fazekas量表的評分將其分為重度WML 組和輕度WML 組。觀察各組患者的一般資料、血清Aβ42 水平與發生WML 的相關性、血清Aβ42 水平與WML 嚴重程度的相關性。

1.4 統計學方法

對本次研究中的數據均采用SPSS 19.0 統計軟件進行處理。先對計量資料進行正態檢驗和方差齊性分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布及方差不齊的計量資料以中位數和四分位數間距表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。對血清Aβ42 水平與WML 發生情況的關系、血清Aβ42 水平與WML 嚴重程度的關系進行多因素logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組及WML 組患者的一般資料及各項生化指標的水平

對照組患者及WML 組患者中男性患者的占比、糖尿病患者的占比、吸煙患者的占比、飲酒患者的占比、血漿TG 的水平、血漿TC 的水平、血漿LDL-C 的水平、血漿HDL-C 的水平、血漿APOA 的水平及血漿Fbg 的水平相比，P＞0.05。WML 組患者的年齡大于對照組患者，其中高血壓患者的占比、其血漿Hcy 及血清Aβ42 的水平均高于對照組患者，P＜0.05。詳見表1。

2.2 這些患者的部分臨床資料與其發生WML 情況的相關性

將這些患者的年齡、患有高血壓的情況、血漿Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平作為自變量，將是否發生WML作為因變量，進行多因素logistic 回歸分析。分析的結果顯示，年齡是導致這些患者發生WML 的獨立影響因素；這些患者血清Aβ42 的水平與其WML 的發生情況無相關性。詳見表2。

表2 這些患者的部分臨床資料與其發生WML 情況的相關性

2.3 輕度WML 組和重度WML 組患者的一般資料

輕度WML 組和重度WML 組患者的年齡、血漿Hcy的水平、其中男性患者的占比及高血壓患者的占比相比，P＞0.05。重度WML 組患者血清Aβ42 的水平高于輕度WML 組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 輕度WML 組和重度WML 組患者的一般資料

2.4 WML 組患者血清Aβ42 的水平與其WML 嚴重程度的相關性

將WML 組患者WML 嚴重的程度作為因變量，將其性別、年齡、患有高血壓的情況、血漿Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平作為自變量，進行logistic 回歸分析。分析的結果顯示，WML 患者血清Aβ42 的水平與其WML 的嚴重程度呈正相關，P＜0.05。詳見表4。

表4 WML 組患者血清Aβ42 的水平與其WML 嚴重程度的相關性

3 討論

WML 是缺血性腦小血管疾病引起的一種病變，在老年人中的發生率約為20%[8]。年齡越大的WML 患者病灶的數量越多、病灶的體積越大。罹患WML 可導致患者發生中風、認知功能降低、罹患癡呆，甚至死亡[9]。相關的研究結果證實，年齡大及患有高血壓是導致WML 發生的危險因素[10]。部分學者認為，患者血脂異常、患有糖尿病及長期吸煙等也可導致其發生WML。本次研究的結果顯示，對照組患者及WML 組患者中男性患者的占比、糖尿病患者的占比、吸煙患者的占比及飲酒患者的占比相比，P＞0.05。這可能是因為本次研究中選取的研究對象數量少及與其他研究中選取的對象存在地域性差異有關。

β 淀粉樣蛋白（β amyloid，Aβ）前體是一種單程跨膜蛋白，在人體大腦組織中的水平較高。Aβ 前體可通過非淀粉樣蛋白生成途徑和淀粉樣蛋白生成途徑發生裂解。Aβ前體可通過淀粉樣蛋白生成途徑與β 分泌酶及γ 分泌酶發生反應，進而產生具有43 個、45 個、46 個、48 個、49個及51 個氨基酸的Aβ 片段，再進一步裂解為具有40 個氨基酸的Aβ40 和具有42 個氨基酸的Aβ42[11]。Aβ 可通過常規蛋白水解過程被降解，在細胞的介導下被清除，沉積到不溶性聚集物中，并主動轉運出大腦，從而維持大腦中Aβ 的水平穩定[12]。

腦小血管疾病患者存在慢性腦缺血的癥狀，其腦組織的血流灌注較少，存在微血管功能障礙，因此可發生WML[13-14]。與微血管功能障礙相關的血腦屏障瓦解是導致老年人大腦退變的主要原因。血腦屏障功能良好，可使Aβ進入腦脊液和血液，從而避免大腦中堆積可溶性Aβ[15]。患者發生腦血管損傷會導致其血腦屏障被破壞，進而使其大腦中的Aβ 無法被及時清除[16]。血管的機械轉導功能主要依賴于內皮細胞[15-16]。腦血管的內皮細胞運輸能力特別低，可防止部分物質進入大腦[17]。完好的血腦屏障對維持大腦微環境的穩態及正常的腦功能至關重要。患者血漿中的Aβ 可影響其內皮細胞的功能和血管的張力，從而導致其腦灌注量不足，最終引發WML[18]。腦血流量減少可促使腦血管內皮細胞產生過多的Aβ[19]。Yi 等[20]研究的結果顯示，輕度認知功能障礙患者發生WML 的發生與其腦組織中Aβ 的負荷相關，其WML 的程度越重，腦組織中Aβ 的負荷越大。Janelidze 等[21]對174 例認知功能降低患者、214例輕度認知功能障礙患者、57 例阿爾茨海默癥患者及274例認知功能正常老年患者血清Aβ42 及Aβ40 的水平進行了分析。該研究的結果顯示，患者血清Aβ42 及Aβ40 的水平與腦脊液中Aβ42 及Aβ40 的水平呈弱正相關。

目前臨床上常用于評價WML 嚴重程度的量表有年齡相關性腦白質改變（age-related white matter changes,ARWMC）量表、改良的Scheltens 量表、Ylikoski 量表和Fazekas 量表。其中，使用Fazekas 量表評價WML 患者病情嚴重程度的穩定性、可靠性和可操作性均較高。該量表被廣泛用于多中心、大樣本的橫斷面WML 研究當中[22]。因此本次研究中我們根據WML 組患者進行頭顱MRI 檢查的結果及Fazekas量表的評分判定其病情嚴重的程度。本次研究的結果顯示，WML 患者血清Aβ42 的水平與其WML 的嚴重程度呈正相關。但本次研究中沒有評估患者血清Aβ42 的水平、WML及認知功能障礙之間的相關性，且本次研究中選取的研究對象數量較少，且為橫斷面研究。后續筆者擬進一步研究血清Aβ42 的水平、WML 及認知功能障礙的動態相關性。

本次研究的結果證實，與未發生WML 的患者相比，WML 患者血漿Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平均較高，年齡較大，其中高血壓患者的占比較高，其血清Aβ42 的水平與WML 的嚴重程度呈正相關。