世界首個人-猴嵌合體胚胎誕生

日前，中外科學家團隊發表論文，宣布構建了世界上首個人-猴嵌合體胚胎，也就是同時具有人源細胞和猴源細胞的胚胎。

“嵌合體”的英文是Chimera（奇美拉），原指希臘神話中一種獅頭、羊身、蛇尾的怪物。在現實中，科學家們為何如此沉迷于制造這種拼圖式的“怪物”呢？

“一些朋友聽到我們的工作后，常常驚呼太科幻、太可怕。”論文第一作者和通訊作者之一、昆明理工大學教授譚韜哭笑不得地說，“但這真不是科學家的惡趣味，而是很有現實意義的研究工作。”

“遠鄰不如近親”，為什么？

全球每年大概有200萬人亟待器官移植拯救生命，但目前器官的主要來源仍然是捐獻，缺口巨大。“很多病人，特別是年輕病人在等待中去世，十分令人痛惜。”譚韜說。解決這個問題的主要思路有3種：異種器官移植、類器官及3D打印、異種嵌合體。異種嵌合體的理想前景就是，讓動物身上長出真正可供移植的人類器官。

哪種動物適合為人類養器官呢？科學家首先想到的是豬。“豬的器官大小、發育速度、養殖成本都很合適，而且不像靈長類動物那樣涉及嚴峻的倫理問題。”譚韜解釋。

然而，過去的研究顯示，包括豬和大小鼠等常用實驗動物在內，這些與人類親緣關系較遠的胚胎中人類細胞的嵌合度非常有限，幾乎不可能形成真正的人類器官。

2017年1月，美國索爾克生物研究所研究員吳軍 （現任美國西南醫學研究中心助理教授）等人宣布成功培育出首個人-豬嵌合體胚胎，并在豬體內發育了3～4周時間。然而，這些胚胎的嵌合效率很低，“我猜測每10萬個豬細胞中可能只有不到1個人類細胞。”吳軍說。

他們試圖探討這其中的機制。2021年初，吳軍聯合國內多個研究團隊，報道了一種奇妙現象：小鼠早期胚胎可以利用細胞競爭機制“殺死”外來的人類干細胞，從而導致人-鼠嵌合胚胎的嵌合率低下。這種現象與物種親緣關系顯著相關，因為親緣關系較近的物種，如大小鼠之間、人猴之間就不存在明顯的干細胞競爭。

在中國科學院院士季維智的帶領下，昆明理工大學的譚韜、牛昱宇、代紹興等人和索爾克生物研究所的胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇亞·貝爾蒙、吳軍等人達成了合作，希望通過研究人類細胞在早期靈長類胚胎中的嵌合過程，找到提高人類細胞在遠緣物種中嵌合效率的方法。

人和猴的細胞有哪些交流暗號？

研究人員將人擴展多能性干細胞（人EPS細胞）注射到超過150個食蟹猴的早期囊胚中。利用研究組新近開發的猴子胚胎體外培養體系，這些胚胎的存活時間達到了20天，這是目前猴子胚胎體外培養能達到的極限時長。

此時嵌合體胚胎已經進入了原腸運動時期，也就是囊胚開始出現外胚層、中胚層和內胚層的分化。在外、中、內3個胚層中，科研人員都觀察到了嵌合現象。但這些胚胎并未進行體內移植實驗，由此也規避了一些可能存在的倫理爭議。

據統計，人類細胞在食蟹猴胚胎中的嵌合效率大概在4%左右，遠遠超過之前的人-豬嵌合胚胎。

“我們意識到，不同物種之間的嵌合過程的確存在很大不同。比如人EPS細胞很難在食蟹猴胚胎中分化為滋養層細胞，而較容易分化為上胚層細胞，這一現象與之前的人-鼠嵌合體實驗存在明顯差異。”譚韜說。

更令他們驚嘆的是，隨著人的細胞注入，猴子胚胎本身的細胞在表達特征上變得像人的細胞，同時人細胞也發生了相似的轉變，變得像猴子細胞。相較于人胚胎的正常發育過程，人-猴嵌合體胚胎的發育進程變慢了。

“這很有趣。”吳軍說，“這表明人細胞和猴細胞雖然在早期發育過程中存在差異，但細胞之間可能存在跨物種細胞協同，從而有助于人細胞在猴胚胎中的分化和存活。”他們進而篩選出許多可能與這些過程有關的細胞信號通路，并期待在未來的研究中可以通過調節這些信號通路來改善人類細胞在豬或其他遠緣物種胚胎中的嵌合度。

“這項工作為通過異種嵌合來實現器官再生提供了理論證據。與之前工作對比，也指出了種屬間的差異是異種嵌合的主要障礙。”未參與這項研究的中科院動物研究所研究員李偉表示，“如果能夠借助這個平臺更好理解導致異種嵌合成功與失敗的主要調控機制，有可能為異種嵌合實現器官再生提供新的理論指導和技術策略。”

人-猴嵌合背后，是科學家的強強聯合

首個人-猴嵌合體胚胎的誕生，離不開近年來相關領域的技術進步，以及國內科研機構的布局和積淀。

這項工作中使用的人EPS細胞，來自北京大學教授鄧宏魁課題組于2017年發表的新型多能干細胞系。與常規的人多能干細胞（hPS細胞）相比，這種細胞的嵌合能力和發育潛能更高。昆明理工大學新近開發的猴子胚胎體外培養體系也扮演了重要角色。

此前，人與靈長類動物的嵌合研究受技術、經費、實驗條件和倫理規范所限，開展得相對較少。好在昆明理工大學于2014年建立的靈長類轉化醫學研究院在靈長類動物生殖發育研究上積累了豐富的經驗;胡安·卡洛斯和吳軍則是嵌合體研究領域的知名學者——“雙方的優勢互補讓人-猴嵌合體胚胎成為了可能。”譚韜說。