心臟術后譫妄影響因素及預防措施的研究進展

高 慧，劉亞平，劉丹丹，于艷艷，李 靜，李 琳

隨著外科手術和麻醉技術的發展，越來越多的病人進行了心臟手術，而心臟手術的病人術后發生譫妄的風險較高。譫妄是一種以急性腦功能障礙為特征的綜合征，伴有基線精神狀態的變化或波動、注意力不集中、思維混亂或意識水平改變[1]，譫妄也是一種常見臨床癥狀，特別是在病房或外科危重癥治療的病人中。術后譫妄(POD)是一種急性中樞神經系統病變，27.6%～87.0%的病人術后發生譫妄[1-4]，心臟外科術后譫妄的發生率達29.2%[5]。手術的許多誘發因素和危險因素導致了術后譫妄[1-3]。此外，POD增加了院內感染的風險和死亡率，延長了住院時間，增加了住院費用[6]。

1 心臟術后譫妄的影響因素

1.1 自身因素 心臟手術后譫妄的發生與年齡有顯著的相關性，譫妄發生的風險與年齡成比例增加[7-8]。Sharma等[9]有一項關于重癥監護室(ICU)譫妄發生率、患病率和結局的研究，結果顯示，與年輕病人相比，老年病人患譫妄的比例明顯更高，這一發現支持譫妄的患病率和發病率在老年人中更高的觀點，老年人是譫妄最重要的易感危險因素之一。住院期間發生譫妄病人65歲以上者占9%，65歲以下者占3%，年齡增加、教育水平低，病人存在潛在的合并癥均使譫妄的發病率增加[10]。譫妄的發生除了與年齡相關外，還與糖尿病、高血壓、酸堿失衡、昏迷和疾病的嚴重程度有關[11-13]。Stachon等[14]在主動脈瓣置換術后譫妄的研究中發現性別在譫妄組與非譫妄組中有差異性，男性術后發生譫妄的較多。以上強有力的證據表明心臟術后譫妄的自身影響因素包括高齡、男性、合并癥和自身疾病嚴重程度等。

1.2 外在因素

1.2.1 手術相關因素 雖然手術可以提供成功的治療，但也會給病人造成心理和身體上的傷害[2]。心臟手術引起譫妄的潛在危險因素包括急性炎癥、麻醉藥物的作用、體外循環(CPB)或灌注改變等，心臟手術中全身和局部灌注和氧合、體外循環的改變以及血漿pH值和細胞代謝的迅速變化可引起氧化應激，從而導致術后精神紊亂[15-17]。手術創傷可能導致白細胞介素和其他炎癥介質的分泌，使病人容易發生譫妄。手術會導致失血，隨后的補液治療易使病人電解質紊亂。有研究計算每個病人平均在手術室內注入的液體約為3.71 L，還發現每多注入1 L液體時，譫妄的風險就增加3倍，但譫妄和術中注入的血液及成分血之間沒有顯著的聯系。在心臟手術和累積液體平衡后的譫妄研究中，評估累計液體平衡分3次進行，即術后到達ICU時，術后24 h，術后48 h，發現累積體液平衡與譫妄發生有關[18]。Smulter等[19]發現譫妄和術中容量負荷之間有很強的相關性。輸液量和輸血量的增加使譫妄的發生率增加。因此，在臨床中注意累積的體液平衡與譫妄的關系，減少譫妄的發生。

心臟手術期間頸動脈血流速度變化與術后譫妄之間的相關性，與術前值相比，體外循環后非譫妄組病人在體外循環后頸動脈血流速度增加了23 cm/s，但在譫妄組病人中沒有增加，非譫妄病人在主動脈阻斷結束時大腦中動脈血流速度更高，此外手術后非譫妄病人的腦組織氧合更高[20]，提示主動脈阻斷后較高的腦血流速度以及改善的腦氧合可能有助于預防術后譫妄。Su等[21]發現手術類型、美國麻醉醫師學會的麻醉分類(ASA)和ICU機械通氣時間也與譫妄的發生獨立相關。有研究結果顯示心臟手術后譫妄與手術時間有顯著的相關性，譫妄與體外循環和手術時間的增加有關，在進行冠狀動脈搭橋術和瓣膜置換術時，手術時間延長，從而增加了譫妄的風險,冠狀動脈搭橋術的過程和譫妄的發生之間有重要的聯系[22]。在高齡主動脈瓣狹窄病人中發現外科主動脈瓣置換術可能是術后譫妄的誘發因素[23]。以上這些影響因素可誘發譫妄，包括手術時間、手術類型、醫療干預、液體輸入、體溫過低、鎮靜或麻醉、代謝紊亂等。

1.2.2 藥物作用 發生譫妄通常是由于藥物使用、脫水或感染等因素造成的[24]。已知有幾種藥物可引起譫妄或使譫妄時間延長，包括阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、多巴胺激動劑和皮質類固醇藥物[25]。術后使用咪達唑侖也是術后譫妄發生的影響因素之一[21]。由于藥物不良反應是譫妄的常見原因，因此在藥物治療過程中可以發現一些危險因素。

1.2.3 實驗室及影像檢查 根據美國心臟協會(AHA)關于心力衰竭生物標記物的聲明，N端前腦鈉肽(NT-proBNP)水平高于450 pg/mL(對數轉換后=6.1 pg/mL)對臨床診斷有重要意義[26]。對數轉換后的NT-proBNP為7.8 pg/mL可以將術前NT-proBNP水平與POD風險的關系分層，當對數轉換NT-proBNP在7.8 pg/mL以上，譫妄的比值比隨NT-proBNP水平的升高而升高，在臨床實踐中應更多關注術前NT-proBNP水平升高的病人，尤其是那些對數轉換NT-proBNP高于7.8 pg/mL的病人，這可能是早期發現POD高危病人的一個新的預測因素，并有助于提供準確的風險分層[27]。

Cai等[27]納入術前心功能的3個參數為NT-proBNP、心力衰竭分級(NYHA)、左室射血分數(LVEF)，3個參數在臨床上收集是可行的，NT-proBNP水平比NYHA功能分類更客觀、準確，而NYHA功能分類更容易獲得，在心血管科室和醫院中都是常用的參數，3個參數還可以多維度地反映心功能，該研究是一個基于心臟手術病人的大樣本，目的是確定心臟手術后病人術前心功能3個參數與譫妄之間的關系，研究發現術前NYHA功能分級和NT-proBNP水平與心臟手術后譫妄有關，可以作為心臟手術后譫妄的一個有價值的預測指標，指導臨床的預防。對術前NT-proBNP水平升高或NHYA分級較高的病人進行更密切的監測和更深入的術后護理，可進一步降低心臟手術后譫妄的發生率。Uthamalingam等[28]的研究發現,17.1%的病人急性心力衰竭(AHF)發生譫妄,術前心功能(包括LVEF、NYHA)與POD獨立相關。Honda等[29]發現23%的心力衰竭病人在住院期間出現譫妄，并確定NT-proBNP水平與POD之間存在獨立的相關性。心力衰竭病人譫妄的患病率高于其他病人，且臨床預后較差。

對一組接受冠狀動脈搭橋術(CABG)的病人進行研究，發現血小板/白細胞比值(PWR)是一種新的獨立的預測因素，可以預測擇期進行心臟手術病人的術后譫妄，PWR較低與CABG病人術后譫妄風險較高獨立相關，術前PWR與POD相關性最強，可能是譫妄相關神經炎癥的一個潛在的新生物標志物，這是首次確定PWR作為心臟手術后譫妄預測指標的研究[30]。當病人發生譫妄時一定程度的神經炎癥可視為中性粒細胞水平和中性粒細胞與淋巴細胞比率的升高[31]。Egberts等[32]的一項研究指出了老年人群中NLR受損與譫妄之間的潛在關系，外周血中性粒細胞與淋巴細胞絕對值比值(NLR)水平是各種炎癥或代謝性疾病的一種新的生物標志物。有研究表明血小板計數與淋巴細胞絕對值比值(PLR)比NLR更有作用，提出的觀點是術后發生譫妄的病人中，術前平均PLR值和PWR值較低[32-33]。

術前對NYHA功能分級、NT-proBNP、NLR、PLR和LVEF等這些實驗室檢查生化結果和影像學檢查結果對術后譫妄的預測十分重要，盡可能地對術前這些指標進行控制或改善，從而減少心臟術后譫妄的發生。

1.2.4 其他 Shi等[34]的研究排除混雜因素后進行多因素Logistic回歸分析，選擇性順行腦灌注(ASCP)和應激性是A型主動脈夾層病人POD發生的獨立因素，因此識別和調整這些危險因素對于降低A型主動脈夾層病人POD的發生率非常重要。一些誘發的危險因素可能由于病人手術后進入ICU的環境而進一步夸大，如睡眠剝奪、無窗房間、噪聲、光線變化和單人房間等[35-37]。心臟術后譫妄的影響因素不僅包含術前和術中的因素，還可能包含術后ICU期間環境的因素。

對這些心臟手術術前高危的病人進行詳細的術前教育，同時應注意對這些高危病人的心理護理，積極監測譫妄是很重要的，術后一旦發生譫妄及時治療，但還是要以預防為主，預防措施有助于降低譫妄的發生率、持續時間和嚴重程度。

2 防治措施

治療譫妄發作是一個挑戰，因為缺乏對確切原因的認識。及時地對病人進行譫妄評估，提前采取藥物或非藥物預防措施。對于心臟手術病人而言，其心臟手術術前的預防和術后的功能恢復得到醫護人員的關注，預防心臟手術病人術后譫妄是降低譫妄發病率和死亡率的關鍵。

2.1 藥物預防及治療 確定任何藥理學干預的有效性，以治療心臟手術后已確診的譫妄，特別是減少譫妄發作的時間和嚴重程度，并評估這些藥物的危害。

2.1.1 右美托咪定 右美托咪定是一種高選擇性腎上腺素能受體激動藥，具有中樞性抗交感作用，能產生近似自然睡眠的鎮靜作用。使用右美托咪定夜間低劑量給藥時，可預防ICU譫妄[38]。Yapici等[39]研究比較了右美托咪定與咪達唑侖治療譫妄的療效，研究人員認為右美托咪定有助于消除譫妄的癥狀，減少機械通氣時間，且不影響血流動力學。有證據表明，右美托咪定可以減少或預防譫妄，術后使用右美托咪定可以減少病人的譫妄，尤其是在心臟手術后[40]。

有項系統回顧顯示所有研究中接受右美托咪定的病人術后譫妄減少；7項研究表明，與其他鎮靜/鎮痛藥物相比，右美托咪定可顯著減少術后譫妄；一項研究還顯示，與生理鹽水相比，右美托咪定可減少譫妄；兩項研究顯示，服用右美托咪定與異丙酚或嗎啡的病人發生譫妄的時間延遲；兩項Meta分析發現，所有納入的研究在使用右美托咪定的情況下，術后譫妄發生率均降低，總之心臟手術病人術后使用右美托咪定可降低術后譫妄的發生率[41]。右美托咪定是在心臟手術中有價值的鎮靜劑，是減少術后譫妄和躁動的鎮靜管理，術中應用右美托咪定減少術后當日的譫妄發生，右美托咪定對術后譫妄的預防作用機制可能與其使血流動力學更穩定有關，加強術中及術后對右美托咪定藥物的管理及監測是十分重要的。

2.1.2 昂丹司瓊 昂丹司瓊是一種5-羥色胺拮抗劑，可以作為POD的治療或預防。兩項隨機對照試驗表明了昂丹司瓊治療心臟或創傷后手術病人的POD，一項隨機對照試驗(RCT)研究預防性地使用昂丹司瓊與安慰劑，以預防外科病人的POD，昂丹司瓊組的譫妄病人明顯較少[42]。Tagarakis等[43]比較了氟哌啶醇和昂丹司瓊治療譫妄，并報告說這兩種藥物在心臟手術后對譫妄有良好的控制作用，但是該研究批判性地提出了潛在的藥物危害問題，因此研究的結果并不支持使用昂丹司瓊作為心臟外科術后譫妄病人的替代治療。一般而言研究具有主要的方法學局限性，并且使用的干預措施和研究人群中非常不同，昂丹司瓊可能是預防或治療POD的有效藥物，但研究較少，因此結論較為脆弱，還需要進一步的大型RCT來驗證。目前并沒有在臨床上使用該藥作為譫妄的治療，對于使用昂丹司瓊作為心臟術后譫妄病人的治療還需要進一步的研究。

2.1.3 氟哌啶醇 氟哌啶醇是一種高效的抗精神疾病藥物，能有效治療術后譫妄，明顯改善各種類型譫妄發作，提高認知功能[44]。有試驗表明，藥物干預對控制心臟手術后極度興奮性譫妄癥狀有效，氟哌啶醇對譫妄有“良好的控制效果”[43]。目前臨床上使用氟哌啶醇治療術后譫妄的機制尚不十分清楚，還需要進一步研究。

2.1.4 其他藥物 指南建議使用一種非苯二氮卓類鎮靜劑來預防譫妄[45]。多項研究表明重癥監護病房的譫妄與苯二氮卓類藥物的使用之間存在顯著的負相關關系[46]。在新發布的預防和控制譫妄的指南中，重癥監護醫學協會提倡減少阿片類藥物的使用，以減少譫妄的風險[47]。

2.2 非藥物預防及治療 治療譫妄最好的方法是預防，關鍵的干預措施包括盡早動員病人，保持正常的清醒-睡眠周期，對病人進行疼痛的管理等。

2.2.1 ABCDEF集束化策略 ABCDEF集束化策略代表評估、預防和管理疼痛;自發覺醒試驗和自發呼吸試驗;鎮靜鎮痛的選擇;譫妄評估、預防和處理;早期活動和鍛煉;家庭參與和賦權[48]。我們發現可以在重癥監護室中使用ABCDEF集束化策略中的某些部分，護士可以改善病人的治療結果，通過改進評估工具和最佳實踐指南，護士可以降低30%的譫妄發病率。識別譫妄狀態并實施干預措施以恢復到病人先前的認知水平，通過充足的休息、營養和鍛煉，促進病人身心健康。實施ABCDEF集束化策略的衛生保健組織改善了病人的預后，如減少了ICU和住院時間，縮短了機械通氣時間，降低了譫妄的患病率和持續時間，并降低了衛生保健成本[49-50]。ABCDEF集束化策略建議促進家庭參與和賦權，包括家庭成員參與查房、家庭會議，或向家庭提供有關ABCDEF集束化策略元素的證據[51]。在譫妄的防治過程中應該最大程度發揮家屬的作用，不僅可以減輕醫護人員的工作量，還能改善病人因譫妄造成的不良臨床結局。

2.2.2 早期活動 早期活動是幫助老年病人恢復和縮短住院時間的首要任務。有證據表明，堅持早期活動方案可以預防譫妄，減少重癥監護病房和住院時間，并可能縮短了出院后進行康復訓練的時間，盡早地將身體恢復到術前狀態[52]。

長期臥床休息對肌肉組織和身體功能構成嚴重威脅，在住院期間，即使病人在生病前是可以走動的，但住院臥床后不走動的病人也是常見的。病人在住院期間不運動幾乎是被大家所接受的，這會導致許多負面結果，包括日常生活中各種活動能力的降低、再入院率增加等[53]。早期活動對于從醫院到家庭的成功過渡尤為重要。幾項試驗確定了危重病人早期活動的敏感性效應，包括譫妄發生率的顯著降低和呼吸機使用天數的減少[54-59]。Schweickert等[60]在一項隨機盲法臨床試驗中發現，對104例基線功能獨立的危重病人實施早期活動可改善其身體功能，縮短譫妄持續時間。對于那些無法下床的病人，可以考慮使用一種特殊的電動自行車裝置在床上進行蹬車等運動，可能包括一些干預措施，如讓病人坐到椅子上，或者在適當的情況下下床走動，從窗戶附近曬曬陽光。

2.2.3 疼痛管理 術后疼痛是心臟手術后常見的并發癥，如果不能有效地處理，術后疼痛是誘發譫妄的一個促進因素,嗎啡是一種具有良好鎮痛效果和欣快性的阿片類藥物，常用于疼痛的治療[61-62]。適當地處理疼痛對預防譫妄有重要的影響[63]。有研究來比較嗎啡靜脈注射和肌肉注射的結果，發現靜脈給藥比肌肉給藥有明顯的起效和更好的鎮痛效果[64]。嗎啡等阿片類藥物高效、廉價，可通過多種途徑給藥，最好治療效果因給藥途徑不同而不同，然而嗎啡經肌肉注射吸收率較慢，靜脈給藥吸收更好，能更有效地預防疼痛，從而預防心臟術后的譫妄。

靜息疼痛與譫妄之間存在聯系，疼痛和譫妄可能在住院期間持續發生，需要定期評估疼痛和譫妄有效地管理疼痛和譫妄[65]。疼痛是譫妄的一個可改變的危險因素，疼痛控制不足是ICU病人躁動的一個常見原因，當疼痛沒有得到評估和治療時，病人可能會使用鎮靜藥物，而不是鎮痛藥物。研究發現，提供足夠的鎮痛藥物、控制血壓、預防低氧血癥等干預措施均使譫妄的發生減少了18%[66]。術后疼痛嚴重和使用高劑量的阿片類藥物會增加病人術后譫妄的風險[67]。需要注意，用于治療疼痛的阿片類藥物對譫妄的發展具有保護作用，而那些使用劑量高到足以引起鎮靜的阿片類藥物可能會增加譫妄的風險。因此，病人應定期進行疼痛評估，當發現疼痛時應使用正確有效劑量的止痛藥，以避免引起嚴重的鎮靜作用，從而增加譫妄發生率。

2.2.4 視頻訪視結合預約 有研究對心臟手術的病人在常規護理基礎上增加術前視頻訪視結合ICU期間的預約探視，視頻訪視是由ICU護士用筆記本電腦等播放短視頻，并向病人及家屬解釋相關問題。視頻資料包括ICU的人員、設備和環境；蘇醒過程中可能的不適，需要配合的有保護性身體約束帶，告知其必要性及使用方法、術后促進咳嗽排痰的方法、緩解疼痛的方法等，向病人及家屬介紹在限制性探視基礎上可進行預約探視[68]。視頻訪視結合預約探視這種方法不僅減少了病人心臟術后譫妄的發生，縮短了住院的時間，還有助于病人的康復，可在病人身體狀況允許和醫院環境條件的允許下開展。

3 小結

隨著全球人口老齡化，心臟手術的數量不斷增加，POD的機制尚不確切，目前還是缺乏有效的治療，針對術后譫妄預防的措施仍然是至關重要的問題。心臟手術病人術后發生譫妄的風險受到某些可改變的危險因素影響，包括無法控制的疼痛和服用某些藥物等。早期發現譫妄并積極干預可以減少譫妄對病人的影響，及時做出診斷，從而改善病人的預后和生活質量，譫妄的早期識別有助于減少病人及其家人的痛苦。心臟術后譫妄最重要的不是藥物治療，而是以預防譫妄為主的支持治療，加強圍術期全方位的支持護理干預，在護理實踐中，及早地發現譫妄的危險因素，預防譫妄的發生十分重要，這些譫妄的防治措施會使心臟手術病人預后更好。