西地那非對先天性心臟病相關的阻力型肺動脈高壓患者遠期右心功能及活動耐量的影響*

譚洪文，潘裕佳，杜發旺，張萍，羅依然，張長海，劉興會，王紀人，劉曉橋

(貴州省人民醫院 心內科，貴州 貴陽 550002)

肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)是一種危及生命的疾病，其特征是肺動脈壓和肺血管阻力進行性升高，最終導致心臟重塑和右心衰竭，在我國先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)的發病率約為0.8%。目前，PAH的發病原因中先天性心臟病相關肺動脈高壓(pulmonary hypertension congenital heart disease ，PAH-CHD)位居第二，據報道，4%～28%的CHD患者會繼續發展為PAH，但取決于患者CHD類型、心臟缺損的大小和位置等。由于心臟缺損的修復不完全或延遲，可能會造成這類患者的PAH持續存在、或者可能在完全修復的患者中隨著時間的推移而發展為PAH。PAH-CHD患者預后較差，其1、3、5年生存率分別為97%、89%、77%[1]。診斷PAH的金標準為右心導管檢查，根據體-肺分流程度，PAH-CHD可分為動力型和阻力型。一旦進展為阻力型PAH，遠期預后極差。針對肺動脈高壓的特異性藥物治療稱為靶向藥物治療，隨著對PAH研究的不斷深入，PAH的靶向藥物治療在近十余年間有了飛速的發展，但大多數靶向治療藥物價格昂貴，很多患者因經濟條件所限，得不到及時有效的治療。隨著PAH研究的進展，2005年開始美國食品藥品監督管理局批準了一些新的PAH治療方法，包括5-磷酸二酯酶抑制劑，代表藥物為西地那非，西地那非通過cGMP介導一氧化氮途徑抑制肺血管細胞異常增殖、纖維化和血栓形成[2]。研究表明，西地那非是治療PAH-CHD的安全有效藥物，并對肺循環有直接作用，可以協助平衡運動所需的通氣需求，改善心輸出量后患者活動時氧氣利用能力提高[3].但目前未見西地那非對已進展為阻力型PAH-CHD患者的療效研究，本研究通過評估價格相對便宜的西地那非對已進展為阻力型PAH-CHD患者的治療效果，并觀察其對患者右心功能的改善、右心室重塑的改善及提升活動耐量的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2015年9月—2018年12月住院并行右心導管檢查明確為PAH-CHD(阻力型)的房間隔缺損、且無法行介入封堵術或外科修補術患者84例，具體基礎資料見表1。根據2015年PAH-CHD診治中國專家共識，PAH(阻力型)定義為靜息時經右心導管檢查肺動脈平均壓≥25 mmHg，肺毛細血管楔壓≤15 mmHg，肺血管阻力≥3 Wood，右心導管檢測肺循環血流量(Qp)/體循環血流量(Qs)<1.5。將84例患者隨機分為西地那非組和對照組，西地那非組服用枸櫞酸西地那非片25 mg/次、3次/d，對照組患者服用貝前列素鈉片20 μg/次、3次/d，治療時間12個月。

1.2 研究方法

1.2.1右心導管檢查 患者入院第2天完善右心導管檢查，分別抽取肺動脈、肺靜脈、上下腔靜脈及股動脈血進行血氣分析，測量肺動脈收縮壓、舒張壓及平均壓，采用Fick法計算Qp/Qs。

1.2.2心臟超聲參數的測量 (1)三尖瓣反流速度：探頭置于患者心尖部得到胸骨旁心尖四腔切面，用連續多普勒取樣線至于三尖瓣右房側，記錄三尖瓣反流血流頻譜，測得最大反流速度;(2)右室游離壁厚度：探頭至于患者劍突下，得到劍突下雙房心切面，此時應盡量將下腔靜顯露，于舒張期時測量右室壁厚度;(3)肺動脈收縮壓：用頻譜多普勒超聲技術測得三尖瓣反流最高流速，根據簡化Bernoulli方程(ΔP=4 V2，V為最大反流速度)，可求得右心室與右心房之間壓差。若無右室流出道梗阻，肺動脈收縮壓與右心室收縮壓相似，即肺動脈收縮壓=右心室收縮壓=右房壓+三尖瓣跨瓣壓差(ΔP)。其中，右房壓估計為5 mmHg；若三尖瓣反流明顯，下腔靜脈擴張，估計為10 mmHg；右心衰竭時為15 mmHg。

1.2.3隨訪 患者分別于服藥前、服藥后6個月及12個月時測量肺動脈收縮壓、三尖瓣反流速度、右室游離壁厚度、6 min步行試驗(6MWT)、腦鈉肽(BNP)、指脈氧飽和度、WHO肺動脈高壓功能分級(I-IV級)。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基線資料

兩組PAH-CHD(阻力型)患者年齡、性別、體質量、房間隔缺損大小、指脈氧飽和度、世界衛生組織(WHO)肺動脈高壓功能分級Ⅲ-Ⅳ級、右室壓力、肺動脈收縮壓、三尖瓣反流速度、右室游離壁厚度、6MWT、合并用藥(利尿劑、華法林、地高辛)及相關生化檢驗指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical baselines between the two groups

2.2 肺動脈壓、三尖瓣反流速度及右室游離壁厚度

兩組患者服藥后6個月時隨訪發現，西地那非組患者肺動脈壓力較對照組明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)；在服藥后12個月時，西地那非組肺動脈壓力較對照組也明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組相比，不論6個月還是12月時隨訪，西地那非組三尖瓣反流速度明顯減低，差異具有統計學意義(P<0.01)；與對照組相比，西地那非組服藥6個月時的右室游離壁厚度無明顯改變、差異無統計學意義(P=0.41)，但服藥12個月時右室游離壁厚度變薄，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者肺動脈壓、三尖瓣反流速度及右室游離壁厚度的比較Tab.2 Comparison of pulmonary artery pressure,tricuspid regurgitation velocity,and right ventricular free wall thickness between the two

2.3 WHO功能分級Ⅲ-Ⅳ級、BNP、6MWT及指脈氧飽和度

與對照組比較，西地那非組在服藥后6個月及12個月時 WHO功能分級 Ⅲ-Ⅳ級患者的例數有所減少，但差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，西地那非組服藥6個月及12個月時的6 MWT距離、指脈氧飽和度均明顯提升，BNP水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；組內分析發現，治療前比較，西地那非組患者服藥后6個月及服藥后12個月時的 WHO功能分級 Ⅲ-Ⅳ級患者的例數減少、BNP水平下降，6 MWT逐步提升，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者心功能的比較Tab.3 Comparison of cardiac functions between the two groups

3 討論

隨著先天性心臟病診療技術的提升，大部分患者在兒童期進行了介入封堵或外科手術，極大的減少了成人后 PAH-CHD的發生，但不可否認的是在長期門診隨訪中本研究發現，PAH-CHD患者的數量正在增加。PAH-CHD患者具有不同的異質性，特別是內科介入封堵或外科修補后仍殘余分流的PAH患者 ，造成了這類患者預后不良。目前評估降肺動脈高壓藥物對PAH-CHD患者的臨床對照試驗較少，缺乏隨機對照研究對PAH-CHD患者進行前瞻性評價。西地那非競爭性地抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)，使環鳥苷單磷酸(cGMP)失活，降低PAH患者的肺動脈壓[4]。目前，西地那非已被批準用于成人肺動脈高壓患者，已成為一種廣泛使用的抗多環芳烴藥物，也是抗多環芳烴三大類藥物(包括前列腺素類藥物、內皮素受體拮抗劑和PDE5抑制劑)中的重要成員[5]。本研究探討了西地那非對PAH-CHD遠期PAH的療效，結果發現，與對照組比較，西地那非組患者服藥后6月及12月后肺動脈壓力明顯下降，提示西地那非可顯著性降低PAH-CHD患者的肺動脈壓力。一些關于西地那非在PAH中的非對照研究已經證實了其可改善患者的一些臨床指標，如肺動脈壓力、心功能等級、運動能力和血流動力學以及生活質量[6]。有RCT與本研究結論一致，其結果提示，西地那非治療12～16周可善平均肺動脈壓力、PVR和心臟指數，控制PAH-CHD是有效的[7-9]。如今，西地那非在被批準用于治療1～17歲的PAH兒童，可有效降低兒童肺動脈壓力，降低遠期死亡率，改善預后[10]。

本研究進一步通過采集心臟彩超測量的三尖瓣返流速度及右室游離壁厚度評估西地那非對患者血流動力學影響、右心功能及重塑情況。結果提示，不論服藥后6月還是12月，西地那非組三尖瓣反流速度較對照組明顯減低；同時服藥12月后西地那非組右室游離壁厚明顯減低。西地那非治療可顯著降低肺動脈壓力，改善肺血流動力學，降低患者右心室后負荷的及改善右室重塑。有基礎研究旨在評價西地那非在肺動脈帶縮窄誘導的右心室壓力過載肥厚模型中的治療效果和抑制重塑療效，通過右心導管檢查、磁共振成像和組織形態測量進行評估右心室功能和重構，結果提示，西地那非通過抑制右心室心肌成纖維細胞膠原合成，抑制了右心室重塑，減輕右心室功能的惡化[11-13]。

進入本研究的患者均為PAH-CHD，表現為嚴重的肺動脈高壓，以WHO功能分級Ⅲ-Ⅳ級為主，患者6MWT低，活動耐量差。本研究提示，與對照組比較，西地那非組在服藥6月及12月后WHO功能分級 Ⅲ-Ⅳ級患者的例數有所減少、BNP水平下降；亞組分析發現西地那非組患者服藥前、服藥后6月及服藥后12月 NYHA Ⅲ-Ⅳ級患者的例數逐步減少且BNP水平下降。與對照組比較，在服藥后6月及12月后6 MWT逐步提高、氧飽和度上升。同樣西地那非組亞組患者服藥前、服藥后6月及服藥后12月后6 MWT逐步提高。既往研究[14-15]表明，西地那非的輔助治療不僅降低了患者肺動脈壓力，而且使患者6 min的步行距離得到了顯著且持續的改善，與此同時，大多數患者的WHO功能分級提高了一個等級，活動質量明顯提升，有研究通過超聲心動圖隨訪了肺動脈高壓的心衰患者，發現西地那非與患者運動能力、肺血流動力學參數和右心室功能的改善相關[16-18]，與本研究研究結果一致。同樣，先天性心臟病患兒介入治療術前實用西地那非可以有效降低術后PAH和肺動脈高壓危象，并且對術后護理有積極的影響[19-20]。

綜上，本研究對阻力型 PAH-CHD進行了長達12月的隨訪，結果提示，西地那非可有效降低阻力型PAH-CHD患者遠期肺動脈壓、三尖瓣反流速度及右室游離壁厚度，通過改善右心功能及抑制右心室重塑提升患者的活動耐量。目前臨床上針對阻力型 PAH-CHD患者的治療以聯合用藥為主，可在在內皮素受體拮抗劑基礎上聯合使用西地那非，從而改善患者生活質量。但本研究也具有一定局限性。首先，受發病人數少的影響，納入本研究的病例數較少，可能對結果產生一定影響；其次，本研究受倫理限制，未將對照組設為非藥物治療組或安慰劑組，而是采用貝前列素鈉片作為對照組，故可能造成如在兩組遠期WHO功能分級改善方面差異無統計學意義等，未來需進行大規模、多種心的前瞻性隨機對照研究。