排卵期針刺聯合中藥補腎調周療法治療未破裂卵泡黃素化綜合征腎虛證臨床療效觀察※

張 慶 陳冬梅 王全利 張 霞 邢 玉 萬朝霞

(南京中醫藥大學附屬南通醫院婦科，江蘇 南通 226000)

未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)以卵泡成熟后不能破裂排卵而自行萎縮黃素化為主要特征，是導致不孕的重要原因，其發生率在有生育力的婦女中約為5%～10%，而在不孕癥婦女中發病率高達25%～43%[1]。本病西醫治療無特效藥物，臨床常常應用個性化促排卵方案治療，但超促排卵治療存在卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、多胎妊娠等。中醫藥治療LUFS療效顯著[2]，越來越受到重視。在中藥補腎調周療法的基礎上增加排卵期針刺治療，通過針藥結合，促進成熟卵泡排出，提高子宮內膜容受性，改善臨床癥狀，為LUFS患者提供了療效佳、副作用少且易于接受的診療方案。2018年3月—2020年9月，我們采用排卵期針刺聯合中藥補腎調周療法治療LUFS腎虛證患者20例，并與單純中藥補腎調周療法治療20例、西藥促排卵治療20例對照，觀察對排卵情況、中醫證候情況及子宮內膜血流的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為南京中醫藥大學附屬南通醫院婦科門診LUFS腎虛證患者，按照隨機數字表法分為3組。針藥結合組20例，年齡20～40歲，平均(27.9±2.3)歲；病程1～8年，平均(3.8±2.1)年；平均體質量指數(BMI)23.99±2.98；已婚20例，流產史2例。中藥組20例，年齡20～39歲，平均(29.4±2.4)歲；病程1～6年，平均(2.5±1.4)年；平均BMI 23.87±2.25；已婚20例，流產史3例。西藥組20例，年齡20～37歲，平均(29.1±3.6)歲；病程1～6年，平均(2.3±1.2)年；平均BMI 22.57±2.62；已婚20例，流產史2例。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《實用婦科內分泌學》[3]及《婦科疾病診斷標準》[4]：基礎體溫雙相時B超連續監測示優勢卵泡無消失，至月經前逐漸減小并逐漸萎縮消失，且盆腔無積液。連續監測2個月經周期均出現上述情況，即可診斷為LUFS。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[5]辨證為腎虛證。主癥：①婚久不孕，或有墮胎滑胎史；②腰骶痠痛。次癥：①性欲減退；②脛痠膝軟或足跟痛；③健忘；④耳鳴；⑤經量少；⑥經質??；⑦經色淡；⑧夜尿頻多。舌脈：舌淡，苔薄白，兩尺脈沉弱。符合主癥及2項以上次癥，舌脈均符合。

1.2.3 納入標準 符合LUFS診斷標準，中醫辨證為腎虛證；年齡20～40歲；患者對本研究知情同意，均簽署知情同意書；本研究通過南京中醫藥大學附屬南通醫院醫學倫理委員會批準，倫理編號：通中院 [2017]字004。

1.2.4 排除標準 甲狀腺及腎上腺功能減退等其他內分泌疾病者；生殖器官嚴重畸形或缺陷；合并嚴重內外科疾病及精神病患者；對本研究所用藥物過敏者；正在參加其他臨床藥物試驗者。

1.2.5 脫落與剔除標準 患者要求終止臨床試驗者；出現較嚴重不良反應者；失訪者；違背研究方案患者。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組 予西藥促排卵治療。月經周期第5天開始予枸櫞酸氯米芬片(塞浦路斯高特制藥有限公司，注冊證號H20140688)50 mg，每日1次口服，連服5 d。同時于B超監測優勢卵泡平均直徑≥18 mm當日，予注射用絨促性素(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020672)10 000 U肌肉注射。如無卵泡排出，下個月經周期枸櫞酸氯米芬加量至每日100 mg。

1.3.2 中藥組 予中藥補腎調周療法。經后期予經后方，藥物組成：菟絲子10 g，熟地黃10 g，桑寄生10 g，當歸10 g，女貞子10 g，丹參10 g，皂角刺6 g，砂仁6 g，枳殼6 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。月經第5天開始至經間期停藥。經前期予經前方，藥物組成：巴戟天10 g，菟絲子10 g，紫石英15 g，淫羊藿10 g，覆盆子10 g，山藥10 g，熟地黃10 g，續斷10 g，黨參10 g，白術10 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。經間期開始連服12～14 d，至月經來潮或妊娠時停藥。

1.3.3 針藥結合組 予中藥補腎調周療法+排卵期針刺療法。①中藥補腎調周療法同1.3.2。②排卵期針刺方法。取穴：主穴三陰交(雙)、關元；配穴中極、子宮(雙)。操作：取仰臥位，穴位常規消毒后采用0.30 mm×40 mm一次性無菌針灸針(蘇州醫療用品廠有限公司)，直刺13～20 mm，均用補法，得氣后留針30 min，每10 min行針1次。于B超監測優勢卵泡平均直徑≥18 mm當日開始，每日1次，連續治療1～3 d(排卵或卵泡黃素化為止)。

1.3.4 療程 1個月經周期為1個療程，共治療3個療程，期間妊娠則停止治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 排卵情況 治療期間每個月經周期第10天開始隔日1次B超監測卵泡，優勢卵泡直徑>5 mm時，每日監測至排卵或卵泡黃素化為止。記錄排卵率(總排卵例數/總月經周期數)。

1.4.2 中醫證候評分改善情況 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6],2組治療前后統計中醫證候評分。①腰骶痠痛。0分：無；2分：偶爾發生或伴隨月經出現，腰骶痠脹不適；4分：經常發生或伴隨月經出現，腰骶痠脹可忍；6分：持續出現，腰骶痠痛難以忍受。②性欲減退。0分：無；1分：對性生活的愿望中等，被動服從，每月3～4次；2分：對性生活的愿望低，被動服從，每月2次；3分：對性生活的愿望很低，被動服從，每月1次。③脛痠膝軟或足跟痛。0分：無；1分：偶有發生；2分：經常發生，疼痛可忍；3分：持續出現。④耳鳴。0分：無；1分：偶有發生；2分：經常發生或伴隨月經出現；3分：反復發作，難以緩解。⑤夜尿頻多。0分：無；1分：夜尿2次；2分：夜尿3次；3分：夜尿≥4次。⑥健忘。0分：無；1分：有。⑦月經不調。0分：無；1分：月經周期或先或后，或經量或多或少；2分：月經周期或先或后，同時伴經量或多或少。⑧經色。0分：正常；1分：經色黯。⑨經質。0分：正常；2分：經質稀。根據腎虛證主次癥不同程度積分，最高分24分，最低分0分。

1.4.3 子宮內膜評分及血流情況 2組治療前后排卵日B超檢測子宮內膜的厚度、形態，同時監測子宮內膜血流的搏動指數(PI)、阻力指數(RI)及內膜下血流情況。子宮內膜評分標準[7]：①子宮內膜厚度：0分：<7 mm；3分：≥7 mm。②子宮內膜形態：0分：B或C型；3分：A型。③子宮內膜回聲：0分：不均勻；1分：均勻。④子宮內膜血流情況：0分：缺乏；1分：存在；3分：豐富。⑤子宮內膜下血流情況：0分：缺乏；1分：存在；3分：豐富。

2 結果

2.1 3組排卵情況比較 見表1。

表1 3組排卵情況比較 例

由表1可見，針藥結合組總排卵率高于中藥組及西藥組(P<0.05)。

2.2 3組治療前后中醫證候評分比較 見表2。

表2 3組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表2可見，治療后針藥結合組腰骶痠痛、性欲減退、脛痠膝軟或足跟痛、耳鳴、月經不調、經色、經質評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且均低于西藥組治療后(P<0.05)；治療后中藥組腰骶痠痛、性欲減退、脛痠膝軟或足跟痛、夜尿頻多、月經不調、經質評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且均低于西藥組治療后(P<0.05)。治療后針藥結合組、中藥組中醫證候各項評分及總分組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。西藥組治療前后中醫證候各項評分及總分組內比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3 3組治療前后子宮內膜超聲評分比較 見表3。

由表3可見，治療后針藥結合組、中藥組子宮內膜超聲評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且均高于西藥組(P<0.05)。治療后針藥結合組、中藥組子宮內膜超聲評分組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。西藥組治療前后子宮內膜超聲評分組內比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 3組治療前后子宮內膜超聲評分比較 分，

2.4 3組治療前后子宮內膜血流PI、RI比較 見表4。

表4 3組治療前后子宮內膜血流PI、RI比較

由表4可見，治療后針藥結合組、中藥組PI均較本組治療前降低(P<0.05)，且均低于西藥組治療后(P<0.05)，針藥結合組PI低于中藥組治療后(P<0.05)；治療后針藥結合組RI降低(P<0.05)，且均低于中藥組、西藥組治療后(P<0.05)。治療后中藥組RI與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后中藥組、西藥組RI組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。西藥組治療前后PI、RI組內比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

LUFS是導致不孕的重要原因之一。目前，LUFS的發病機制尚不明確，國內外研究認為LUFS的發病或與排卵時性激素一過性分泌紊亂、卵巢局部組織及血流動力學異常、精神心理因素相關[8]，同時促排卵藥物治療或非甾體抗炎藥與LUFS的發生也有相關性[9]。臨床多認為，LUFS的發生是內分泌因素和機械性因素綜合作用的結果。西醫治療LUFS以個性化促排卵治療為主，氯米芬能促進垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘發排卵，同時在排卵前使用注射用絨促性素可誘使卵泡排出。而B超引導下卵泡穿刺和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)等輔助生殖技術在LUFS的治療中也占有重要地位[8]。但是輔助生殖技術費用昂貴，且有OHSS等并發癥。

LUFS屬中醫學“不孕”范疇。中醫學認為，凡生殖器官皆主于腎，若腎氣盛，胞絡通，則精卵消長出納有序。而經絡系統與女子月經、孕育等生理活動密切相關，尤其是沖、任、督、帶四脈。沖任流通，督脈健固，帶脈約束，四脈各司其職，氣血暢達，是卵泡發育成熟、順利排出的關鍵。中醫學提出“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸，女子月經、妊娠均由腎氣盛、天癸至、沖任通盛共同作用于胞宮而實現。目前認為，LUFS的發病關鍵在于腎等臟腑功能失常，沖任經絡氣血失和，胞絡瘀閉，而使胞宮不能瀉卵而藏胚[10]。對LUFS的治療以補腎助孕為基礎，以通胞絡、促排卵為要義?？诜兴幐鶕{周療法分為經前期和經后期分別給藥。經后期常腎陰氣血不足，在補益腎氣的同時需著重補腎填精。經后方中菟絲子滋補肝腎，平補陰陽，能守能走，補而不滯；桑寄生補肝腎，養血而固沖任；熟地黃、女貞子填精益髓而甘平質潤，滋腎水，益真陰；當歸補血活血；丹參活血祛瘀；枳殼理氣寬中；皂角刺“銳利直達病所”；砂仁理氣溫中和胃，防止滋補腎陰之藥滋膩礙胃。諸藥相合，共奏補腎填精、活血通絡之功。經前期腎陽漸升，為胚胎發育提供動力，故予補腎健脾益氣以提高黃體功能，促進孕卵著床。經前方中巴戟天補腎陽；覆盆子為滋養真陰之藥，能收攝陰氣以生腎精，功能益腎固精，兩藥相合，補益腎中陰陽；紫石英溫腎助陽，溫宮散寒；淫羊藿補腎壯元陽；菟絲子滋補肝腎，平補陰陽，補而不滯；熟地黃填精益髓而甘平質潤；續斷補肝腎，調血脈；山藥補脾腎，黨參健脾益氣生津，白術健脾益氣燥濕安胎，三藥相合，在補腎基礎上同時補脾，以后天養先天，同時白術安胎，亦可促進孕卵著床。諸藥相合，共奏補腎健脾、溫陽助孕之功。此外，應用補腎調周中藥的同時，聯合以補腎活血、調理沖任為治療大法的針刺治療。本研究主穴三陰交為足太陰脾經、足少陰腎經、足厥陰肝經交會穴，可調補肝脾腎，活血補血；關元穴屬任脈，有補腎培元、溫陽固脫之功。兩穴相配，可培補元氣，調暢氣血。配穴取中極、子宮，中極為足太陰脾經、足少陰腎經、足厥陰肝經與任脈之會穴，補益腎氣；子宮為經外奇穴，可理氣和血調經。諸穴相配，共奏培補元氣、調暢沖任之功。針藥相合，補腎調經，通絡助孕，療效更佳。

本研究結果顯示，治療后，針藥結合組總排卵率高于中藥組、西藥組(P<0.05)。針藥結合組、中藥組中醫證候評分改善情況優于西藥組(P<0.05)。提示針刺聯合補腎調周中藥治療LUFS，對卵泡的正常發育及排出均有明顯的促進作用，考慮與針刺穴位激發經絡氣血，使胞脈氣血暢達有關。有研究顯示，在雌激素干預后，同時施加排卵期針刺治療，能誘導黃體生成激素(LH)峰出現，誘導排卵[11]。針刺可改善卵巢動脈血流灌注，使卵巢動脈擴張，提高舒張期流速，進一步使卵巢血流阻力下降，血流量升高，促使卵泡破裂排出[12]。而補腎調周中藥根據月經期人體陰陽消長變化，在經后期補腎填精，活血通絡，在經前期補腎健脾，溫陽助孕，補腎之法貫穿始終，改善患者腎虛證候[13]。

子宮內膜容受性反映了胚胎黏附、穿破、植入子宮內膜的狀態，而子宮內膜厚度及內膜的血流是反映子宮內膜容受性的最直觀指標[14]。本研究結果顯示，針藥結合組、中藥組子宮內膜超聲評分及子宮內膜血流PI、RI改善均優于西藥組(P<0.05)，且針藥結合組子宮內膜血流PI、RI改善均優于中藥組(P<0.05)。研究認為，補腎填精、益氣養血活血對改善子宮內膜容受性有關鍵作用，其中補腎類中藥可以增加子宮內膜血液供給，提高內膜中糖蛋白及脂類物質含量，進而增加子宮內膜的營養；益氣養血滋陰類中藥可以提高內膜中雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)的表達；活血類中藥能改善子宮內膜局部微循環[15-17]。而子宮內膜的發育、分化、孕卵的植入均受血管生成的影響。對LUFS的治療應分期論治與辨證論治相結合，經后期更要顧護陽氣，溫煦胞宮，促進卵泡正常發育[17]。而針刺對胞脈氣血的調節作用，補腎中藥對生殖之精的補益作用，明顯提高了子宮內膜超聲評分，對改善子宮內膜容受性，促進孕卵著床發揮積極作用[18]。

綜上所述，排卵期針刺聯合補腎調周中藥治療LUFS，可明顯提高LUFS患者排卵率，改善患者中醫證候，提高子宮內膜容受性，有助于促進孕卵著床?？梢?，排卵期針刺聯合補腎調周中藥治療LUFS療效好，經濟方便，患者無痛苦，依從性良好，值得臨床推廣應用。