當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合運(yùn)動療法治療非酒精性單純性脂肪肝肝郁脾虛證療效觀察※

李鐵強(qiáng) 周 瑾 蔣 琴

(廣西壯族自治區(qū)桂林市中醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科，廣西 桂林 541002)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的代謝應(yīng)激性肝損傷，病理特征是肝內(nèi)脂肪變性及脂肪大量沉積，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝硬化[1]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國NAFLD的發(fā)病率約為15%[2]，同時(shí)隨著社會壓力及飲食結(jié)構(gòu)的改變，患病率正逐年上升。NAFL指肝小葉內(nèi)>30%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，以大泡性脂肪變性為主，是NAFLD的一種病理分期，也是肝硬化的早期階段。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NAFL多與肝郁脾虛導(dǎo)致痰濁內(nèi)蘊(yùn)、瘀阻肝絡(luò)有關(guān)。加強(qiáng)NAFL的中醫(yī)藥防治研究，總結(jié)有效的治療方案，對阻斷NAFL進(jìn)展為NASH甚至肝硬化，具有重要的意義。2019年6月—2020年10月，我們采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合運(yùn)動療法治療NAFL肝郁脾虛證40例，并與運(yùn)動療法治療40例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇廣西壯族自治區(qū)桂林市中醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科門診NAFL患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男23例，女17例；年齡30～59歲，平均(35±4.5)歲；病程1～9年，平均(4.35±2．68) 年；體質(zhì)量59～89 kg，平均(71±2.3)kg。對照組40例，男20例，女20例；年齡32～47歲，平均(37±2.6)歲；病程1～12年，平均(5.31±3.04) 年；體質(zhì)量47～76 kg，平均(55±6.1)kg。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中NAFL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]確診。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[4]，辨證為肝郁脾虛證。主癥：右脅肋脹滿或走竄作痛，每因煩惱郁怒誘發(fā)。次癥：腹脹，便溏，腹痛欲瀉，乏力，胸悶，善太息。舌脈：舌淡邊有齒痕，苔薄白或膩；脈弦或弦細(xì)。主癥1項(xiàng)+次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可辨證為肝郁脾虛證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；所有受試者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書，能配合完成全部受試項(xiàng)目。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡<30歲，>60歲；妊娠期或哺乳期患者；有內(nèi)科系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病；合并有其他傳染病者；過敏體質(zhì)，或?qū)Χ喾N藥物過敏者；合有慢性乙型肝炎、自身免疫性肝炎等肝損傷疾病者；正在參加其他臨床藥物試驗(yàn)，或服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予運(yùn)動療法。選用中、高強(qiáng)度的運(yùn)動，健身走或慢跑(110～120 m/min)，每日30 min，運(yùn)動頻率為每周5 d。(220-年齡)×60%≤目標(biāo)心率≤(220-年齡)×85%。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加當(dāng)歸芍藥散治療。藥物組成：當(dāng)歸10 g，白芍15 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，澤瀉15 g，川芎10 g。日1劑，采用免煎顆粒劑(廣東一方制藥有限公司)，每日早、晚2次飯后開水沖服。

1.3.3 療程 2組療程均為 12周。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組治療前后肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)]、血脂指標(biāo)[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)]水平及肝脂肪受控衰減參數(shù)(CAP)變化。肝功能及血脂指標(biāo)采用全自動生化分析儀(日立7600-020，日本株式會社日立高新技術(shù))檢測。CAP采用剪切波組織定量超聲診斷儀(無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司，蘇械注準(zhǔn)20142230161)測定。②比較2組治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)變化。計(jì)算公式：BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。③比較2組治療前后中醫(yī)證候評分變化。包括脅痛、腹脹、便溏、乏力[4-5]，按照癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度、重度，無癥狀為0分，輕度為1分，中度忍受為2分，重度不能忍受為3分。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈：證候積分減少率≥95%；顯效：證候積分減少率≥70%，<95%；有效：證候積分減少率≥30%，<70%；無效：證候積分減少率<30%[4]。證候積分減少率=(治療前證候積分-治療結(jié)束時(shí)證候積分)/治療前證候積分×100%。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：ALT及血脂各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常；肝臟恢復(fù)正常，肝臟 CAP值<238 dB/m。顯效：ALT下降>50%；TC下降≥20%，TG下降≥40%；脂肪肝從重度轉(zhuǎn)為輕度。有效：30%

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后肝功能、血脂指標(biāo)、肝臟CAP值及BMI比較 見表1。

表1 2組治療前后肝功能、血脂指標(biāo)、肝臟CAP值及BMI比較

由表1可見，治療后2組ALT、AST、GGT、TG、TC水平及肝臟CAP值、BMI均較本組治療前降低，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表2可見，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評分均較本組治療前降低，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較 例

由表3可見，2組中醫(yī)證候總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對照組。

2.4 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)療效比較 見表4。

表4 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)療效比較 例

由表4可見，2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對照組。

2.5 2組安全性監(jiān)測 2組服藥期間均無血尿，無明顯不良反應(yīng)產(chǎn)生，安全性良好。

3 討論

NAFLD的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前沒有明確闡釋，但大多學(xué)者公認(rèn)“二次打擊”理論，認(rèn)為由脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗(IR)所形成的NAFL為“一次打擊”，且IR是貫穿NAFLD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)；第二次打擊則是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，此次打擊發(fā)生在肝臟脂肪沉積基礎(chǔ)上，最終引起肝細(xì)胞炎癥、肝纖維化甚至肝硬化等[6]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，“二次打擊”理論逐漸傾向于“多重打擊”理論[7]。

NAFL好發(fā)于中年，這類人普遍生活工作壓力大，久坐不動，高脂肪飲食等，導(dǎo)致人體肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多，逐漸加重肝臟負(fù)擔(dān)，破壞肝細(xì)胞，引起肝臟受損，肝酶指標(biāo)異常。調(diào)查顯示，10%～25%的NAFL患者會進(jìn)展為NASH，而NASH中有5%～8%可能在5年內(nèi)發(fā)展成肝硬化[8]。NAFL是NAFLD病變的起始階段，應(yīng)該盡早進(jìn)行有效的治療，以阻斷病變進(jìn)展為NASH和肝硬化，這也符合中醫(yī)學(xué)“治未病”的理念。但NAFL并無有效的藥物治療，臨床主要以護(hù)肝藥、降脂藥、胰島素增敏劑、降糖藥、減肥藥等對癥治療，非藥物療法是基礎(chǔ)治療，主要是通過改變不良生活方式(飲食、運(yùn)動)等減輕體質(zhì)量以達(dá)到改善NAFL的目的。相關(guān)研究表明，有氧運(yùn)動可有效減少肝臟脂肪含量，當(dāng)患者堅(jiān)持4周的有氧運(yùn)動后，肝臟TG可降低21%，1年內(nèi)體質(zhì)量下降3%～5%可以改善代謝綜合征和逆轉(zhuǎn)NAFL，體質(zhì)量下降7%～10%能顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，體質(zhì)量下降10%以上并維持1年可顯著改善肝纖維化[9]，但1年內(nèi)能夠減輕體質(zhì)量10%以上者僅為10%。手術(shù)是另一種非藥物療法，以袖狀胃切除術(shù)最為常見，但沒有足夠證據(jù)顯示該療法有可靠的臨床效果。

NAFL屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“癥瘕”“肥氣”“積聚”“濕阻”“痰濁”等范疇，主要病因?yàn)檫^食肥甘厚味，勞逸失度，素體豐腴，或情志失調(diào)，感受濕邪，病機(jī)為脾失健運(yùn)，肝失疏泄。飲食不節(jié)，過食肥甘厚味，或久坐少動，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，痰濕膏脂內(nèi)積。《血證論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。”肝主疏泄，通暢條達(dá)全身氣機(jī)，亦助脾運(yùn)化，肝氣郁結(jié)，橫逆犯脾胃，加重脾失健運(yùn)，水谷不能歸于正化，精微失于輸布，化為脂膏痰濁瘀滯，內(nèi)積于肝臟則為脂肪肝，外溢于肌膚則為肥胖。脾虛則氣虛乏力，脾不升清則腹脹、便溏，肝郁氣滯則脅痛。治宜健脾化濕，疏肝理氣，化痰祛瘀[10]。當(dāng)歸芍藥散方中重用白芍柔肝止痛，為君藥；臣以白術(shù)、茯苓健脾益氣；佐以澤瀉淡滲利濕，當(dāng)歸、川芎調(diào)肝養(yǎng)血。本方是肝脾兩調(diào)之方，可治肝脾不和、以肝經(jīng)為主的病變，又以治肝為主[11]。只要是肝臟所居、肝經(jīng)所循和肝臟所主器官出現(xiàn)異常，辨證屬肝脾不調(diào)，濕邪內(nèi)停，兼入血分者，均可使用本方，符合中醫(yī)學(xué)“異病同治”的原則。因此，當(dāng)歸芍藥散治療NAFL肝郁脾虛證有充分的依據(jù)。

CAP是對肝臟瞬時(shí)彈性檢查測量超聲波在肝脂肪中的傳播速率而形成的特異性量化指標(biāo)，能定量脂肪變，同時(shí)能區(qū)分輕度脂肪變與中重度脂肪變，具有無創(chuàng)、安全、快速、簡便、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢[12-13]。研究顯示，CAP與糖脂代謝指標(biāo)及與BMI存在相關(guān)性[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評分及肝功能、血脂指標(biāo)、肝臟CAP和BMI均較治療前改善，表明運(yùn)動療法治療NAFL療效肯定。治療后治療組中醫(yī)證候各項(xiàng)評分及肝功能、血脂指標(biāo)、肝臟CAP和BMI均低于對照組(P<0.05)，中醫(yī)證候療效、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。充分說明當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合運(yùn)動療法治療NAFL肝郁脾虛證有協(xié)同增效的作用，不僅可以顯著改善患者的癥狀，同時(shí)還能改善患者肝功能、血脂，減輕體質(zhì)量及脂肪變程度。至于是否具有調(diào)節(jié)血脂代謝、改善肝纖維化、護(hù)肝降酶等作用，尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。