清燥救肺湯治療糖尿病性骨質疏松癥肺熱津傷證臨床療效及對血清同型半胱氨酸水平的影響※

潘青松 馮占榮 趙 乾 徐鐵巖 丁 穎 房小雙

(南京中醫藥大學沭陽附屬醫院內分泌科，江蘇 沭陽 223600)

糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)為糖尿病常見并發癥，其發病與年齡和血糖水平呈正相關，往往帶來骨折等嚴重后果，對患者生活質量影響巨大[1]。現有研究認為，DOP發病機制主要為糖毒性導致骨礦物質代謝紊亂，胰島素缺乏削弱成骨作用等[2]。臨床常用的治療手段是生活方式干預、調節血糖以及充足的日照和適量補充鈣劑等，但往往難以取得預期療效[3-4]。目前，中醫藥治療DOP取得了一定進展，大多數學者主要從脾、肝、腎三臟論治，從肺論治較少。本研究“從肺論治”采用清燥救肺湯治療DOP肺熱津傷證60例，并與碳酸鈣D3片聯合阿法骨化醇膠囊治療60例對照，觀察臨床療效及對血清同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2019年10月南京中醫藥大學沭陽附屬醫院內分泌科門診(44例)及住院(76例)的DOP肺熱津傷證患者120例，按照隨機數字表法分為2組。治療組60例，男26例，女34例；年齡66～84歲，平均(75.63±7.28)歲；DOP病程2～14年，平均(7.70±3.46)年。對照組60例，男24例，女36例；年齡67～81歲，平均(74.96±6.86)歲；DOP病程4～10年，平均(7.67±1.39)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 糖尿病的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]。骨質疏松癥的診斷參照《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》[6]。肺熱津傷證參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]，證見口渴多飲，口舌干燥，尿頻量多，煩熱多汗，舌邊尖紅，苔薄黃，脈洪數。

1.2.2 納入標準 病情基本穩定；患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 患有風濕免疫性疾病、血液系統疾病及其他內分泌系統疾病等影響骨代謝者；骨質疏松導致骨折、畸形、殘疾，甚至失去勞動能力者；嚴重肝、腎功能受損者；已接受除清燥救肺湯以外的其他中醫治療者；合并有影響骨代謝的其他疾病者；長期服用其他有關藥物，不能立即停藥者；過敏體質或對本研究所用藥物過敏者；年齡<65歲或>85歲者。

1.3 治療方法 2組患者原有降糖方案不變，同時進行健康宣教，引導其形成良好的生活作息習慣，調整飲食結構，進行適當的運動，定期復查等。

1.3.1 對照組 予碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029) 1粒，每日晚飯后口服；阿法骨化醇膠囊[康臣藥業(內蒙古)有限責任公司，國藥準字H20041837]1粒，每日晚飯后口服。連服24周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加清燥救肺湯。藥物組成：煅石膏10 g，桑葉10 g，甘草3 g，黑芝麻10 g，人參10 g，阿膠(烊化)10 g，麥冬10 g，杏仁6 g，炙枇杷葉10 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次餐后溫服，連續服用24周。

1.4 觀察指標 ①治療前后使用瑞士羅氏公司Cobase601全自動化學發光免疫分析儀，采用化學發光免疫法檢測2組患者血骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原交聯N-末端肽 (NTX)和血清Hcy水平。使用AU5800型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。②治療前后采用 Prodigy 型雙能 X 線骨密度儀(美國 GE Lunar Prodigy公司)測量2組患者第1～4腰椎骨密度T值。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定[7]。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，骨密度明顯增加；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，骨密度無下降；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。

2.2 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 見表2。

表2 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較

由表2可見，治療后2組FPG、2 hPG、HbA1c水平均較本組治療前無明顯變化 (P>0.05)。

2.3 2組治療前后BGP、NTX及骨密度T值比較 見表3。

表3 2組治療前后BGP、NTX及骨密度T值比較

由表3可見，治療后2組BGP水平和骨密度T值均較本組治療前升高(P<0.05)，NTX水平較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組BGP水平和骨密度T值均高于對照組(P<0.05)，NTX水平低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清Hcy水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清Hcy水平比較

由表4可見，治療后治療組血清Hcy水平較本組治療前降低(P<0.05)，且低于對照組治療后(P<0.05)。對照組治療后血清Hcy水平較本組治療前無明顯變化(P>0.05)。

3 討論

目前DOP發病機制尚不清楚。研究顯示，胰島素敏感性或胰島素水平降低可導致成骨細胞受到抑制，BGP生成和分泌減少，促進骨膠原合成，加速骨吸收[8]。高尿糖可抑制腎小血管吸收鎂、磷、鈣，加速鈣丟失，引起骨密度降低[9]。另外，糖尿病患者需要長期控制飲食，引起血鈣水平過低從而導致骨質疏松癥[10-11]。碳酸鈣D3片為臨床常用的補充鈣劑。阿法骨化醇屬于激素前體或激素原，可增加血循環中1,25-二羥基維生素D3含量，促進小腸、腎小管對鈣離子的重吸收，并能夠有效抑制甲狀旁腺增生從而抑制甲狀旁腺激素的合成和釋放，進而達到調節肌肉鈣代謝、抑制骨吸收、加速骨形成的目的[12-13]。

中醫古籍中并無DOP的病名記載，多數學者將其歸屬于“消渴合并骨痿”范疇。關于其發病機制，《內經》有載“肺熱葉焦……則生痿躄”，認為“痿躄”發生的原因為肺臟受熱，又言“骨痿生于大熱也”。《儒門事親》載：“大抵痿之為病……總因肺受火熱，葉焦之故?！笨梢姺闻K在DOP的發生發展中有重要作用。肺氣的宣發肅降是人體津液運行的主要動力，肺氣宣發功能正常，則“水精四布,五經并行”，骨骼及肌肉得以充養和滋潤。肺為嬌臟，無論外熱、內熱皆可致肺葉受熱，多生病變。消渴患者本就陰虛內熱，加之熱邪犯肺，煎灼肺津，耗傷肺氣，肺失宣降，氣血津液不得輸布，又肺氣郁遏，經絡阻滯，血不外達，肌肉骨骼失于濡養，終致肢體痿痹不用，發為骨痿。《儒門事親》總結前人理論，認為“痿躄屬肺，脈痿屬心，筋痿屬肝，肉痿屬脾，骨痿屬腎?？傄蚍问芑馃?葉焦之故，相傳于四臟，痿病成矣”。肺葉受熱后傳病四臟，終成痿病，其過程隱匿，因此常常忽略肺熱與DOP的聯系。此外，肺脾為子母關系，肺氣虛弱，子病犯母，脾氣亦衰，“脾氣虛則四肢廢痿不用(《靈樞·本神》)”。清燥救肺湯來源于《醫門法律》，方中桑葉清宣肺氣；杏仁、炙枇杷葉，一宣一降，肺氣得以升降；煅石膏清瀉肺熱，因其辛寒，佐以人參、甘草，意為清中有補，培土生金；加麥冬、黑芝麻、阿膠養肺潤燥，肺得滋潤方可清肅下降。諸藥合用，既清燥熱又養陰液以治燥熱傷肺。本研究結果顯示，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，說明清燥救肺湯治療DOP肺熱津傷證臨床療效確切。

BGP是由成骨細胞合成和分泌的結構蛋白，是構成骨基質非膠原蛋白的主要成分，是反映骨形成的特異性指標，BGP水平越高，骨形成速度越快，代謝情況與骨密度的變化呈正相關[14]。NTX是一種低分子肽，主要由吡啶啉和脫氧吡啶啉組成，是Ⅰ型膠原在代謝過程中N末端被組織蛋白酶K分解后的8-氨基酸片段，是骨吸收的生化指標，主要反映骨吸收的速率，是監測骨吸收變化最敏感的指標[15-16]。本研究結果顯示，治療后治療組NTX較對照組更低，BGP、骨密度T值較對照組更高(P<0.05)，表明清燥救肺湯可抑制骨吸收，促進骨形成，增加骨密度。

Hcy被認為是糖尿病患者發生骨質疏松癥的獨立危險因子[17]。大量報道顯示Hcy與骨質疏松發病呈正相關[18]，這可能與Hcy對骨膠原網狀結構產生影響從而抑制骨質形成，使骨量減少等機制有關[19-20]。Hcy在氧化還原反應中產生活性氧可降低胰島素分泌細胞活力，減弱葡萄糖激酶磷酸化反應和胰島素分泌反應，并引起細胞凋亡，其血清含量還與糖尿病的發病率呈正相關[21-22]。因此，積極控制DOP患者血清Hcy水平具有重要意義。本研究結果顯示，治療后治療組Hcy水平較對照組更低(P<0.05)。

綜上所述，清燥救肺湯治療組可改善DOP患者臨床癥狀，改善骨代謝，增加骨密度，“從肺論治”效果明顯，可能與降低Hcy水平有關?！皬姆握撝巍贬槍?DOP發病的上游病因治療，符合中醫“治未病”思想，為臨床治療以及預防提供了全新思路，彰顯出中醫辨證論治的優勢。