旋覆代赭湯合六君子湯聯合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療反流性食管炎中虛氣逆證臨床觀察

劉全喜 陳 亮 賈 玉 王韶華 朱 燕

(北京中西醫結合醫院消化科，北京 100039)

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)是指胃、十二指腸內容物反流入食管、咽喉，甚至肺部引起的一系列癥狀及并發癥，屬于消化系統常見病、多發病、難治性疾病之一。其癥狀易反復發作，嚴重影響日常生活。隨著社會壓力增加，生活方式及飲食結構的變化，我國成年人RE患病率逐年上升。其發病機制尚不明確，主要與食管高敏感性、一過性下食管括約肌松弛、抗反流防御機制減弱、食管廓清功能障礙等因素有關。西醫治療主要以抑酸、保護胃及食管黏膜、促胃腸動力為主，短期療效明顯，但療程較長，病情易反復，患者依從性差，且長期服用質子泵抑制劑(PPI)會增加感染(艱難梭菌)、胃黏膜萎縮及癌變風險[1]，也可誘發骨折、肺炎、急慢性腎臟疾病及癡呆[2-3]。大量研究顯示，中醫藥在調節胃腸動力、阻止胃酸和膽汁反流，降低食管對酸的敏感性等方面有明顯優勢[4-6]。RE與非糜爛性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)三者同屬胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，具有同樣的發病機制與治療方法，多被放在一起討論。《胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017)》[7]將中醫證型分為6類：肝胃郁熱證、膽熱犯胃證、氣郁痰阻證、瘀血阻絡證、中虛氣逆證、脾虛濕熱證。既往臨床研究多集中在肝胃郁熱證[8-9]，而中虛氣逆證方面的臨床研究偏少。2018年1月—2019年12月，我們采用旋覆代赭湯合六君子湯聯合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療RE中虛氣逆證患者40例，并與雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療40例對照，觀察療效及對癥狀評分、鏡下食管黏膜改變、復發率的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為北京市中西醫結合醫院消化科(50例)及北京市第一中西醫結合醫院消化科(30例)門診RE中虛氣逆證患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男19例，女21例；年齡32～62歲，平均(47.45±10.56)歲；病程1～5年，平均(2.52±1.62)年；RE洛杉磯(LA)分級[7]：A級15例，B級19例，C級6例。對照組40例，男22例，女18例；年齡25～63歲，平均(40.12±11.60)歲；病程1～6年，平均(4.05±2.56)年；LA分級：A級13例，B級22例，C級5例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《實用內科學》[10]，具有胃灼熱、反流的典型癥狀，或有胸痛、上腹部疼痛和惡心、反胃等非典型癥狀，結合內鏡檢查發現食管下段有明顯黏膜破損或病理支持的炎癥表現，可明確診斷。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017)》[7]中虛氣逆證診斷標準。主癥：①反酸或泛吐清水；②噯氣或反流。次癥：①胃脘隱痛；②胃痞脹滿；③食欲不振；④神疲乏力；⑤大便溏薄。舌脈：①舌淡，苔薄；②脈細弱。具備以上主癥2項，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準及中醫中虛氣逆證辨證標準；②性別不限，年齡18～65歲；③簽署知情同意書；④本研究經北京市中西醫結合醫院醫學倫理委員會通過。

1.2.4 排除標準 ①合并消化性潰瘍、賁門失弛緩癥、食管裂孔疝、膽囊系統疾病、上消化道腫瘤以及梗阻等器質性病變者；②繼發因素引起的食管黏膜損傷者；③合并嚴重心腦血管、腎臟、肝臟系統疾病者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤入組前4周內服用過PPI藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(濟川藥業集團有限公司，國藥準字H20061220)20 mg，每日1次早餐前30 min口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予旋覆代赭湯合六君子湯治療。藥物組成：旋覆花15 g，赭石15 g，黨參15 g，生姜10 g，法半夏10 g，大棗10 g，陳皮10 g，炒白術10 g，茯苓15 g，炙甘草6 g。日1劑，采用廣東一方制藥有限公司生產的顆粒劑，1劑分裝2包，每日早、晚飯后30 min各1包開水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標

1.4.1 癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]，比較2組治療前后癥狀評分。主癥：反酸或泛吐清水，噯氣或反流；次癥：胃脘隱痛，胃脹，食欲不振，乏力，便溏。按癥狀嚴重程度分為4級(無、輕、中、重)，2個主癥評分分別記0、2、4、6分，5個次癥評分分別記0、1、2、3分。

1.4.2 反流性疾病問卷(RDQ)[12]評分 2組治療前及治療4、8周采用RDQ對患者燒心、反食、非心源性胸痛、反酸癥狀每周發生頻率及發作程度進行評分，總分最低0分，最高40分，分數越高，提示病變嚴重程度越高。

1.4.3 鏡下食管黏膜改變 2組治療前后采用H260電子胃鏡(日本奧林巴斯公司)行胃鏡檢查，觀察食管黏膜變化，應用內鏡下反流性食管炎洛杉磯(LA)分級法評價[13]，將LA分級的A、B、C、D級分別記1、2、3、4分，分數越高，提示RE嚴重程度越高。

1.4.4 復發率 治療結束后6個月對治療有效患者進行隨訪，RDQ評分>12分者判定為RE復發，統計2組復發率。

1.4.5 安全性監測 分別于治療前及治療4、8周設置觀察節點，監測患者一般生命體征、血、尿、糞常規、肝腎功能、12導聯心電圖，用以安全性評估。

1.5 療效標準

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]評價臨床療效。痊愈：治療后主癥、次癥消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：治療后次癥改善明顯，但仍有反酸、燒心、胃脹癥狀，70%≤療效指數<95%；有效：治療后主癥、次癥緩解，30%≤療效指數<70%；無效：治療后主癥、次癥無明顯緩解，甚至加重，療效指數<30%。療效指數=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。

1.5.2 胃鏡療效 參照《胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017)》[7]，結合LA分級，評價胃鏡療效。痊愈：胃鏡下食管黏膜正常；顯效：食管黏膜表現改善2級；有效：食管黏膜表現改善1級；無效：食管黏膜表現未改善。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后癥狀評分比較 見表2。

表2 2組治療前后癥狀評分比較 分，

由表2可見，治療后2組反酸或泛吐清水、噯氣或反流、胃脹、食欲不振、乏力、便溏癥狀評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前及治療4、8周RDQ評分比較 見表3。

表3 2組治療前及治療4、8周RDQ評分比較 分，

由表3可見，治療4、8周2組RDQ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療8周2組均較本組治療4周降低(P<0.05)，且治療4、8周治療組均低于對照組同期(P<0.05)。

2.4 2組治療前后食管黏膜評分比較 見表4。

表4 2組治療前后食管黏膜評分比較 分，

由表4可見，治療后2組食管黏膜評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組胃鏡療效比較 見表5。

表5 2組胃鏡療效比較 例

由表5可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組胃鏡療效優于對照組。

2.6 2組隨訪復發率比較 治療組治療有效患者共37例，隨訪6個月，復發5例，復發率13.51%；對照組治療有效患者共32例，隨訪6個月，復發10例，復發率31.25%。治療組復發率低于對照組(P<0.05)。

2.7 安全性比較 2組在治療期間無嚴重不良反應報告。2組治療期間每4周進行安全性檢查，其中對照組發現丙氨酸氨基轉移酶(ALT)輕度增高1例，其余結果均未見明顯異常。

3 討論

RE主要有反酸、燒心、胸骨后隱痛等癥狀，內鏡下表現為食管黏膜糜爛、潰瘍，炎癥反復發作可導致食管黏膜狹窄。內鏡診斷是RE最直觀、最可靠的診斷依據[14]，對于癥狀明顯，但內鏡觀察食管未見明顯炎癥者，還可行食管pH監測進一步明確診斷。RE發病機制目前尚不完全明確，主流觀點認為與酸性或堿性內容物反流、直接燒灼食管黏膜有關。部分學者認為，食管黏膜在出現肉眼可見的損傷之前，已有炎癥存在，是由于胃內容物反流刺激食管上皮細胞產生免疫反應，屬于炎癥介導的免疫反應[15]。西醫治療以PPI(如雷貝拉唑)聯合促胃腸動力藥或黏膜保護劑為主，但據報道20%～30%RE患者PPI治療后癥狀得不到有效緩解，且總體復發率可高達90%[16-17]，而隨著服藥時間的延長，抑酸劑的耐藥率逐漸增加[18]，難治性RE的發生率也逐漸上升，約占RE的30%～40%[19]。隨著中醫藥事業的迅速發展，醫家們致力于RE的中醫證候研究及臨床治療，研究表明中醫藥在改善癥狀、減少復發，尤其是在抑制非酸性內容物反流方面有較大的優勢[20]。

RE屬中醫學“吐酸”“嘈雜”“食管癉”等范疇[21]。其基本病機為胃失和降，胃氣上逆，治當暢達氣機[22]。中醫藥通過降氣和胃、疏利肝膽、健脾和胃來調理脾胃功能，糾正胃、食管功能紊亂，抑制胃液、膽汁反流[7]。基于以上理論，本研究在常規西藥治療基礎上聯合旋覆代赭湯合六君子湯治療RE中虛氣逆證患者。旋覆代赭湯出自張仲景《傷寒論》，原方為治療痰氣痞證所設，功善降逆化痰，益氣和胃。六君子湯最早見于《醫學正傳》，具有益氣健脾、燥濕化痰的功效。本研究旋覆代赭湯合六君子湯方中旋覆花下氣化痰，降逆止噯，專治痰濁內阻、胃氣上逆之嘔惡噯氣、心下痞硬，赭石平肝潛陽，重鎮降逆，涼血止血，二藥通過和降胃氣，以緩解反酸、噯氣等“上逆”癥狀[23]；半夏燥濕化痰，降逆止嘔；生姜降逆止嘔，并佐制赭石寒涼之性，防其克伐脾胃；根據現代用藥習慣，本研究將人參改為黨參，黨參、大棗、炙甘草健脾和胃以扶正祛邪；茯苓、白術健脾燥濕；陳皮行氣健脾。旋覆代赭湯與六君子湯合用標本兼顧，既順應脾胃氣機升降特點，使脾氣得升、胃氣得降，又直中RE中虛氣逆證病因病機，使中虛得補、痰濁得化，圓滿解決“中虛”與“氣逆”兩方面問題。現代藥理研究表明，旋覆代赭湯可抑制胃酸過度分泌，改善食管組織炎癥反應及病理形態，減輕食管黏膜損傷程度，促進黏膜修復，可升高血液及組織中胃動素、胃泌素水平，降低膽囊收縮素等胃腸道激素水平，促進胃動力，還能干預胃腸運動，恢復食管正常舒縮功能，減少一過性食管下括約肌松弛，以降低反流發生率[24-26]；六君子湯能改善脾虛證大鼠胃腸激素異常水平,這可能是其治療脾虛證的機制之一[27]；兩方合用可上調脾胃氣虛型RE大鼠食管Cajal間質細胞(ICC)及干細胞因子(SCF)/c-kit通道，促進c-kit、SCF mRNA及蛋白表達，使受損的ICC恢復正常的細胞表型，從而恢復食管下括約肌功能，達到治療RE的目的[28]。

本研究結果顯示，治療組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。治療后2組反酸或泛吐清水、噯氣或反流、胃脹、食欲不振、乏力、便溏等癥狀評分均降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。提示旋覆代赭湯合六君子湯聯合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療RE中虛氣逆證療效顯著，明顯改善臨床癥狀，這可能與中藥的糾正胃、食管功能紊亂，抑制胃液、膽汁反流的作用[7]有關，其中反酸、噯氣、胃脹的好轉可能與旋覆代赭湯的降逆化痰功效有關，而食欲不振、乏力、便溏等癥狀的好轉，可能與六君子湯健脾補肺、燥濕化痰作用有關。

RDQ，又稱耐信量表，是目前通用的GERD診斷、評價專用量表。RDQ是以癥狀積分為主的調查表，對患者燒心、反食、非心源性胸痛、反酸4種癥狀每周發生頻率及發作程度計分，分數越高，提示病變嚴重程度越高，以RDQ總分≥12分擬診斷為GERD。RDQ以過去4周中的病史為測評時間范圍，而RE的治療一般以8周為1個療程，故選用治療4、8周2個時間節點作為觀察點，可以得到更全面的治療數據。本研究結果顯示，治療后2組RDQ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，提示2組治療均有效；治療4、8周治療組RDQ評分均低于對照組同期(P<0.05)。提示相對于對照組，治療組可以更大限度改善RE的不適癥狀。

本研究結果顯示，治療后2組食管黏膜評分均降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。治療組胃鏡總有效率高于對照組(P<0.05)。提示治療組在改善鏡下食管黏膜炎癥方面優于對照組，這與患者癥狀及RDQ評分好轉呈一致性，再次印證聯合用藥效果更優。治療結束后6個月隨訪發現，治療組復發率低于對照組(P<0.05)，提示聯合用藥組的治療獲益更持久，并且這種獲益來自聯合應用的中藥。此外，2組未見明顯不良反應情況，提示用藥安全性佳。

綜上所述，旋覆代赭湯合六君子湯聯合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療RE中虛氣逆證療效顯著，能改善患者臨床癥狀及食管黏膜，降低復發率，安全性良好，值得探討和推廣。因從患者依從性角度考慮，本研究僅進行了臨床療效觀察及胃鏡檢查，未對入組患者行食管pH檢測及食管測壓檢查，在今后的研究中將創造條件進行食管運動功能及24 h pH檢測等來進一步評估病情。治療前后還可通過病理診斷評估療效。另本研究僅進行了聯合用藥和單獨西藥用藥的探討，未能單獨列出中藥組進行評價，在今后的研究中，將在研究設計時，設置更合理的對照組并適當擴大樣本量，以期得到更有信服力的數據。