5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶的晶體結構及密度泛函理論研究

葉文君，陳玉梅，陳冬梅，郭 倩，周志旭

(1.貴州大學藥學院，貴陽 550025； 2.貴州省合成藥物工程實驗室，貴陽 550025)

0 引 言

含氮雜環化合物廣泛存在于自然界和生物體內，因其高效低毒、環境友好，且具有獨特的生物活性和結構多樣性，在醫藥、農業、功能材料及化工等領域備受關注[1-4]。其中，嘧啶類衍生物具有廣泛的生物及藥理活性，如抗癌、抗病毒、抗菌、抗真菌、抗氧化和抗抑郁等[5-8]。此外，嘧啶類化合物在液晶、有機半導體、發光和非線性光學材料等科技領域也有進一步的研究價值[9-10]。作為研究廣泛的C5位取代的嘧啶類衍生物的中間體，5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)可通過Suzuki、Stille和Negishi等反應在C5位進行交叉偶聯，并可被進一步修飾以開發新型嘧啶類衍生物[11-14]。

本文以5-溴-2-氯嘧啶為原料，首次報道了目標化合物5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)的合成(見圖1)。其結構經1H NMR、13C NMR、MS、FT-IR和X-ray等方法表征，并利用 Gaussian 09 軟件包在B3LYP/6-311G(d，p)模式下對其最優構象進行了密度泛函理論(DFT)計算[15-16]。并對化合物1的晶體構象以及經DFT優化的結果與實驗數據進行分析，揭示了標題化合物的部分理化性質，為進一步探尋該化合物的反應途徑和應用研究打下基礎。

1 實 驗

1.1 主要儀器與試劑

IFS-55V 紅外光譜儀(Bruker, Germany)；Advance DMX400型核磁共振儀(Bruker，400 MHz，TMS為內標)； APEX Ⅱ型單晶X射線衍射儀(Bruker)；電化學工作站(上海辰華儀器有限公司)；紫外可見分光光度計(上海元析儀器有限公司)。

文中實驗所涉及試劑均為市售，并按照實驗需求進行預處理。

1.2 5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)的合成

在250 mL的兩口瓶中，將5-溴-2-氯嘧啶(5.00 g，25.85 mmol)和碳酸鉀(2.69 g，19.46 mmol)在攪拌下溶于乙腈(90 mL)。在25 ℃下將4-甲基哌啶(4.29 g，43.26 mmol)逐滴滴入反應混合液中，在25 ℃下攪拌反應8 h(TLC檢測)。反應完成后，對反應混合物進行抽濾，濾液進行減壓濃縮得到粗產物(6.75 g)。往粗產物中倒入冰水(100 mL)，并在室溫下進行攪拌3 h，然后對混合物進行抽濾。抽濾得到的濾餅用石油醚(10 mL)打漿得到化合物1(5.56 g，收率83.98%)，為白色固體。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 2H, 2-CH，4-CH), 4.70～4.58 (m, 2H，5-CH，9-CH), 2.87 (td,J=13.1, 2.7 Hz, 2H，5-CH，9-CH), 1.72 (d,J=13.5 Hz, 2H，6-CH，8-CH), 1.65 (tt,J=7.8, 5.3 Hz, 1H，7-CH), 1.16 (ddd,J=24.4, 12.6, 4.2 Hz, 2H，6-CH，8-CH), 0.98 (d,J=6.5 Hz, 3H，10-CH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.83(Ar-C), 157.81 (Ar-C), 104.86 (Ar-C), 44.41 (C-N), 33.89 (-CH2-), 31.19 (-CH-), 21.91 (-CH3)。MS (ESI):m/z=257.12 [M+H]+。

1.3 X射線晶體結構測定

稱取10 mg化合物1溶于5 mL乙腈中，溶液經有機尼龍針筒式過濾器(φ=0.22 μm)過濾轉移至5 mL試劑瓶內。用聚乙烯薄膜包裹試劑瓶口，并在薄膜上扎三個小孔，靜置；在室溫下，溶劑自然對流并緩慢揮發后得到5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)單晶。在顯微鏡觀察下挑選透明、無裂痕、表面干凈有光澤的晶體用于數據采集，所選晶體的尺寸為 0.4 mm×0.2 mm×0.2 mm。用Bruker APEX Ⅱ X衍射儀，以φ-ω掃描方式，用Mo-Kα射線(0.071 073 nm)，在293 K下進行掃描和多次掃描吸收校正采集數據。衍射數據通過全矩陣最小二乘法修正后，再以SHELXL-2017/1程序精修，最后化合物1的晶體結構通過SHELXS-2017/1程序直接解出[17]。晶體數據如表1所示，最終的精修結果收斂于可靠性因子R=0.056 6和加權可靠性因子wR=0.168 8(w=1/[S2(Fo2)+(0.094 8P)2])，其中P=(Fo2+2Fc2)/3), (Δ/σ)max=0.000,S=0.923, (Δρ)max=492和 (Δρ)min=-92.9 e/nm3。CCDC: 1947031。

1.4 DFT計算

DFT 計算利用 Gaussian 09 軟件包在 B3LYP/6-311G(d, p) 模式下進行，幾何、電子和能量參數利用GuassView 5.0程序提取得到并解出晶體的最優構象[18-19]。

1.5 紫外-可見吸收光譜測試法和循環伏安測試

紫外可見分光光度計預熱后，利用二氯甲烷進行基線校正，并對化合物1的二氯甲烷溶液進行紫外-可見吸收光譜測試，得到紫外-可見吸收光譜。以玻碳電極為工作電極、Ag/Ag+電極為參比電極、鉑絲電極為對電極、四丁基六氟磷酸銨的二氯甲烷溶液(0.1 mol/L, 6 mL)為電解質在氮氣環境下分別測得二茂鐵(Fc, 6 mg)和化合物1(6 mg)的循環伏安曲線。

2 結果與討論

2.1 晶體結構分析

化合物1晶體為正交晶系，空間群為P212121[晶胞尺寸為a=0.870 1(9) nm，b=1.081 9(1) nm，c=1.223 3(5) nm]。化合物1的晶體結構與 DFT優化的結構如圖2所示。

由表2數據可知，通過對化合物1晶體學分析所獲得的所有鍵長與鍵角都與DFT優化結構計算結果有良好的匹配度，并都在正常范圍內。在Br(1)—C(1)、C(3)—N(3)和C(8)—C(10)所形成的平面兩側，分子內對應鍵長(如N(1)—C(3)和N(1)—C(2)、C(1)—C(4)和C(1)—C(2)、N(3)—C(5)和N(3)—C(9)等)和鍵角(如Br(1)—C(1)—C(4)和Br(1)—C(1)—C(2)、C(6)—C(7)—C(10)和C(10)—C(7)—C(8)、N(3)—C(5)—C(6)和N(3)—C(9)—C(8)等)都大致相等。這些數據表明5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶的分子結構在晶態下具有良好的對稱性。在晶態下哌啶環以穩定構象椅式存在，且C(10)位上的甲基平伏著向環外延伸。

化合物1的晶胞堆積和氫鍵作用如圖3所示，標題化合物中存在兩個分子間C—H…π作用(C(7)—H(7)…π(嘧啶環)(0.281 0 nm)和(C(8)—H(8A)…π(嘧啶環)(0.296 8 nm))和兩個分子內氫鍵(C(5)—H(5A)…N(2)(0.231 8 nm)和C(9)—H(9A)…N(3)(0.232 2 nm))，共同維系分子在空間上的穩定排列。

圖3 (a)分子堆積圖；(b)分子內氫鍵；(c)分子間氫鍵Fig.3 (a) Molecular stacking diagram; (b) intramolecular hydrogen bonds; (c) intermolecular hydrogen bonds

2.2 構象確定

分子的物理和化學性質與其構象有著重要聯系，而可計算的構象分析能夠幫助我們更好地理解有機化合物的物理化學性質，并闡明一些復雜的反應現象。因此，標題化合物的初始構象通過Spartan 08 程序對化合物1進行搜索和分析，對所有可能的構象異構體的幾何構型再利用 Gaussian 09 軟件包中的B3LYP/6-311G**模式進行優化和頻率計算[20]。合并相同構象后得到兩個相對穩定的構象異構體1-1(98.80%)和1-2(1.20%)，如圖4所示。兩個構象異構體之間的區別主要是以哌啶環上甲基鍵型(直立鍵與平伏鍵)的不同產生的?；衔?的晶體結構與DFT優化后的基態結構的對比結果表明，構象1-1與化合物1的分子構象一致，且占據了98.80%。量子化學計算數據表明，化合物1的計算幾何參數與X射線衍射數據大致相近，具有可靠性。

2.3 分子靜電勢

分子靜電勢(MEP)作為理論概念被廣泛應用于分子識別、分子間的相互作用區域和作用力分析，可進一步探索分子的親電、親核和氫鍵位點。構象體1-1(與晶體結構相同)的分子靜電勢圖通過使用B3LYP/6-311G (d, p)方法研究得到，靜電勢的定性大小以不同的顏色形式表現，靜電勢值按藍、綠、黃、橙、紅的順序遞減。如圖5所示，正電性區域主要集中在4-甲基哌啶基和嘧啶環的氫原子上，電負性則體現在Br(1)、N(1)和N(2)上，是潛在的親核攻擊位點。

圖4 DFT優化的化合物1的兩種構象Fig.4 Two conformations of compound 1 by DFT-optimized

圖5 構象體1-1的分子靜電勢圖Fig.5 MEP map of conformer 1-1

2.4 前線分子軌道

作為參與分子內電荷轉移的主要分子軌道，最高占據分子軌道(HOMO)和最低未占分子軌道(LUMO)決定著分子的電子得失、轉移能力(即反應活性)和分子間反應的空間取向等重要化學性質。為了進一步研究構象體1-1(與晶體結構相同)的化學穩定性，使用了B3LYP/6-311G(d，p)方法計算了前線分子軌道能量(即EHOMO和ELUMO)及其軌道能帶隙(ΔE)。圖6中，紅色和綠色分別代表正負區域，前線分子軌道能量EHOMO和ELUMO分別為-5.949 2 eV和-1.453 9 eV，軌道能帶隙ΔE=-4.495 3 eV。對于計算的構象來說，得出的軌道能帶隙值大意味著高激發態的激發能。因此，推測化合物1的電子不易發生躍遷且具有良好的化學穩定性和熱力學穩定性。

采用循環伏安法與紫外-可見吸收光譜相結合的方法對化合物1的EHOMO,exp、ELUMO,exp和ΔEexp進行了測試，結果如圖7所示。EHOMO,exp=-[E1OX-EFc/Fc+OX+4.8]=-[0.736-0.386+4.8]=-5.15 eV，帶隙值ΔEexp=hc/λabs=1 240/382=3.246 eV(h為普朗克常數；c為光速)，ELUMO,exp=EHOMO,exp+ΔEexp=-5.15+3.246=-1.904 eV。結果顯示化合物1的電子不易發生躍遷，具有良好的化學穩定性和熱力學穩定性。

圖6 構象1-1的HOMO、LUMO及軌道能隙帶Fig.6 HOMO-LUMO and orbital energy gap of conformer 1-1

圖7 (a)二茂鐵的循環伏安曲線；(b)化合物1循環伏安曲線；(c)化合物1的紫外-可見吸收光譜Fig.7 (a) Cyclic voltammetry curve of ferrocene; (b) cyclic voltammetry curve of compound 1; (c) UV-visible light absorption spectrum of compound 1

3 結 論

本文通過一步芳香親核取代反應得到了嘧啶類衍生物5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶，其結構通過光譜、核磁共振和質譜技術確證，并通過溶液結晶法得到單晶，進行X射線單晶衍射得到其晶體數據。并對其進行晶體學研究、DFT計算和構象分析，結果表明標題化合物的晶體結構主要由分子間和分子內的氫鍵作用來穩定晶體構象和形成晶體的三維結構，并且DFT計算參數與實驗數據基本吻合，誤差在合理范圍內。計算結果與實驗數據表明，標題化合物具有良好的化學穩定性的同時具有一定的反應活性。