研究“感覺”的諾獎(jiǎng)獲得者

雷晶晶

得知自己成為2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者之一時(shí)，戴維·朱利葉斯與妻子霍莉·英格拉姆舉起晨間咖啡表達(dá)慶祝。他正是在這樣的生活細(xì)節(jié)里捕捉到“感覺研究”的靈感。

無法教授的特質(zhì)

朱利葉斯自小生長在美國紐約布魯克林的布萊頓海灘，少年時(shí)代的他聰明好學(xué)，就讀于史岱文森高中。然而，朱利葉斯對(duì)這所學(xué)校“無休止的考試和競(jìng)爭(zhēng)”厭倦不已，僅一年后便主動(dòng)申請(qǐng)轉(zhuǎn)學(xué)到離家更近、管理也更加溫和的林肯高中。一次物理課上，曾是職業(yè)棒球聯(lián)盟選手的老師與學(xué)生興致勃勃地討論如何計(jì)算棒球的軌跡。這種將高深的數(shù)理知識(shí)融入日常生活的教學(xué)方法促使朱利葉斯重新考慮自己的志向。自此，18歲的朱利葉斯決定成為一名醫(yī)生。他發(fā)憤圖強(qiáng)，最終考入麻省理工學(xué)院。

戴維·朱利葉斯在實(shí)驗(yàn)室

大三那年，朱利葉斯在生物學(xué)先驅(qū)亞歷山大·里奇的實(shí)驗(yàn)室里正式接觸到科學(xué)實(shí)驗(yàn)。此前，他以為實(shí)驗(yàn)室只適合生性安靜的人去做“冷靜的實(shí)驗(yàn)”。里奇作為現(xiàn)代生物大分子研究領(lǐng)域內(nèi)的佼佼者，其實(shí)驗(yàn)室是一個(gè)富有創(chuàng)造性、自由自在的地方。

1977年大學(xué)畢業(yè)后，朱利葉斯繼續(xù)攻讀加州大學(xué)伯克利分校生物化學(xué)系的研究生。導(dǎo)師中途離校后，他加入生物化學(xué)家杰里米·索納和蘭迪·謝克曼的實(shí)驗(yàn)室。在不斷發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)新酶的研究中，朱利葉斯逐漸對(duì)更復(fù)雜生物體的神經(jīng)生物學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣。1984年，朱利葉斯在哥倫比亞大學(xué)從事以分子遺傳學(xué)、藥理學(xué)方法破譯神經(jīng)元功能的研究，當(dāng)時(shí)神經(jīng)生物學(xué)家理查德·阿克塞爾也參與其中。期間，朱利葉斯受益匪淺。

2010年的邵逸夫獎(jiǎng)是朱利葉斯拿到的第一個(gè)重要獎(jiǎng)項(xiàng)，這與他兢兢業(yè)業(yè)的研究者秉性密切相關(guān)。不過，在導(dǎo)師謝克曼看來，朱利葉斯的創(chuàng)新精神更值得肯定，“這是他在一開始就具有的技能和特質(zhì)，是根本無法教授的東西。”

研究“重要和有趣”的對(duì)象

人體對(duì)溫度、觸覺等的感知既是長期進(jìn)化的結(jié)果，也是與世界安全互動(dòng)的基礎(chǔ)。從神經(jīng)層面看，所有軀體感覺的產(chǎn)生皆可理解為人體在外部刺激下傳遞信號(hào)并產(chǎn)生反應(yīng)，這個(gè)過程離不開“感受器”結(jié)構(gòu)的幫助。那么，感受器到底如何被激活？青年時(shí)代起，朱利葉斯便試圖解開這個(gè)奧秘。

1989年，朱利葉斯來到加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院擔(dān)任教授，有了屬于自己的實(shí)驗(yàn)室。圍繞人類的感覺受體，朱利葉斯大力尋找能夠引發(fā)疼痛感的物質(zhì)，譬如狼蛛和珊瑚蛇體內(nèi)的毒素、辣椒中的辣椒素等。一次，他和妻子在超市購物時(shí)看到貨架上琳瑯滿目的辣椒制品，便產(chǎn)生了研究帶給人體灼燒狀痛感的辣椒素的想法。

不久后，朱利葉斯帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員開始了與辣椒“為伴”的研究生涯。看起來平常的項(xiàng)目，操作起來卻困難重重：一方面，痛覺與嗅覺、視覺并不相同，人類對(duì)疼痛的感知并不局限在身體的某個(gè)單獨(dú)部位;另一方面，迅速而有效地梳理對(duì)感覺神經(jīng)元不同蛋白質(zhì)加以編碼的、無比龐大的DNA資料庫著實(shí)不易。思索再三，朱利葉斯提供了“基因敲除技術(shù)”的解決辦案，即將這些基因依次導(dǎo)入通常不會(huì)對(duì)辣椒素作出反應(yīng)的細(xì)胞，直到發(fā)現(xiàn)某個(gè)能使細(xì)胞作出反應(yīng)的基因。

經(jīng)過多年努力，朱利葉斯的團(tuán)隊(duì)于1997年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)能使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的DNA片段。在隨后發(fā)表的突破性文章里，他們深入淺出地回答了辣椒素使皮膚產(chǎn)生灼熱痛感的始末：一種位于感覺神經(jīng)末梢的獨(dú)特離子通道TRPV1通過開合控制細(xì)胞內(nèi)外離子的規(guī)則性進(jìn)出。當(dāng)離子通道不斷開合，令神經(jīng)細(xì)胞膜產(chǎn)生快速的電位變化，電信號(hào)就會(huì)沿著神經(jīng)細(xì)胞傳送到大腦。不僅如此，朱利葉斯的研究還表明，隸屬于TRP通道家族的TRPV1不但可以被辣椒素“喚醒”，也可以由高溫、強(qiáng)酸以及毒素類分子激活。

提取蛇毒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

從生活中熟知的調(diào)味品里拓展科學(xué)真諦，這需要豐富而理性的科研觀以及刨根問底的行動(dòng)力。朱利葉斯一再感慨，“能夠開展相關(guān)工作，主要是因?yàn)槲覀冮_始在自然世界里找尋研究對(duì)象了。”

做有溫度的科研人

隨著研究的持續(xù)推進(jìn)，朱利葉斯帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)又陸續(xù)挖掘出TRP通道家族的其他受體，如涼爽受體、芥末油受體等。對(duì)大腦來說，由傷害性神經(jīng)元傳達(dá)的不同電信號(hào)代表不同類危機(jī)，這些離子通道就可以警示機(jī)體盡可能做出對(duì)自己有利的動(dòng)作。

意識(shí)到這一點(diǎn)，朱利葉斯愈加篤信這個(gè)項(xiàng)目的研究價(jià)值。多年來，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員繼續(xù)發(fā)現(xiàn)人類神經(jīng)元中對(duì)灼熱、疼痛以及觸感作出反應(yīng)的基因，同時(shí)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)家程亦凡的實(shí)驗(yàn)室展開深度合作，進(jìn)一步解析出多種TRP蛋白的三維結(jié)構(gòu)。通過探究這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能之間的聯(lián)系，朱利葉斯轉(zhuǎn)向關(guān)節(jié)炎、癌癥、腸易激綜合征等臨床疾病的痛感，鑒定出與急性或慢性疼痛緊密相關(guān)的特定細(xì)胞靶點(diǎn)，從而為藥物學(xué)家開發(fā)靶向藥物提供了新的鎮(zhèn)痛考慮，有望避開傳統(tǒng)阿片類藥物成癮、瘙癢等副作用。

如今，越來越多的科學(xué)發(fā)現(xiàn)表明，應(yīng)對(duì)傷害性刺激的TRP家族乃人類進(jìn)化史上濃墨重彩的一筆。從這個(gè)層面上，朱利葉斯與其團(tuán)隊(duì)的研究成果不僅僅為止痛藥物的創(chuàng)新開辟了視角，更為依托人類生理機(jī)制的治療、轉(zhuǎn)化、康復(fù)提供了權(quán)威性見解。

2021年10月的一個(gè)凌晨，朱利葉斯收到親戚發(fā)來的短信，才得知自己獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此前他早已得到來自專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的諸多榮譽(yù)，比如為改善人類健康作出轉(zhuǎn)型性貢獻(xiàn)的“保羅·詹森博士生物醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”、被稱為“科學(xué)界奧斯卡”的“科學(xué)突破獎(jiǎng)”等。朱利葉斯的昔日恩師謝克曼如今擔(dān)任世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)的副主席，他于2013年獲得諾獎(jiǎng)后更加關(guān)注朱利葉斯的研究項(xiàng)目并給予了不少建設(shè)性指導(dǎo)。這一次，他也是朱利葉斯參選諾貝爾獎(jiǎng)的提名人之一。在他和許多科研者看來，朱利葉斯團(tuán)隊(duì)對(duì)人體與物品、人類與世界之間的關(guān)系進(jìn)行了合理的探尋、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年U釋，且支撐起了最有溫度、最接地氣的解決方案，特立獨(dú)行地引領(lǐng)了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的一場(chǎng)變革。

“想象一個(gè)夏天的早晨，你赤腳走在田野間。你可以感受到太陽的溫暖、晨露的冰涼、夏天的微風(fēng)徐徐，以及腳下青草的觸感。”66歲的朱利葉斯行走在“田野”間，對(duì)生活的熱情不減，好奇心依然。

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編輯 王冬艷 437408345@qq.com