原發性女性生殖系統淋巴瘤的診治進展

顧凱月，任 穎

淋巴瘤是原發于淋巴結或結外淋巴組織中淋巴細胞的惡性腫瘤，發病部位廣泛，幾乎可發生于全身各部位。按照組織病理學改變，淋巴瘤可以分成霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma, NHL)[1]；按照細胞來源，淋巴瘤可以分為T、B、NK細胞淋巴瘤[2]。據文獻報道，原發性結外NHL患者約占淋巴瘤患者的30%[3]，而結外NHL僅有1.5%起源于女性生殖道[4-5]，占生殖系統惡性腫瘤的0.5%[6-7]。原發性女性生殖系統淋巴瘤(primary female genital system lymphoma, PFGSL)臨床少見，主要發生在卵巢，其次是子宮頸，約占卵巢腫瘤的1%、子宮頸腫瘤的0.008%[8-9]。PFGSL最常見的組織學類型是彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)[10]；其次是濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)；NK/T細胞淋巴瘤少見，僅見個案報道[11]。PFGSL臨床表現無特異性，與其他惡性腫瘤較難鑒別，易誤診。為提高對PFGSL的認識水平、規范診斷及治療，本文現對PFGSL診治的研究進展進行綜述。

1 發病機制

近年PFGSL發病率逐漸增高，具體機制尚不清楚，但有學者認為PFGSL發病與以下幾方面有關：(1)病毒感染，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、EBV等[12]，HIV相關的淋巴瘤中最常見是DLBCL，其次是伯基特淋巴瘤。雖然HL未被認為是一種艾滋病相關性疾病，但在艾滋病毒感染者中的發病率增高[13-14]。文獻報道有近一半的NHL女性患者已被確認為EBV陽性，表明EBV與NHL有關[15]。(2)淋巴細胞的惡性轉化，有學者認為B淋巴細胞和T淋巴細胞只存在于卵巢皮質中，腫瘤來源于卵巢門部血管周圍的淋巴細胞和卵巢內黃體附近的淋巴細胞[16-17]。另有學者認為，僅在婦科慢性炎癥時卵巢門可見淋巴細胞聚集，淋巴細胞聚集可能發生惡性轉化，引起原發性卵巢惡性淋巴瘤[18-19]。(3)自身免疫性疾病或免疫抑制治療，有文獻報道患者并發類風濕性疾病，如類風濕性關節炎均可增加患淋巴瘤的危險性[20]。(4)激素水平，有資料顯示大多子宮內膜惡性淋巴瘤患者淋巴瘤的生長可能受到激素刺激的影響。女性生殖系統組織對于激素較為敏感，因此PFGSL的生長可能受到激素刺激[21]。(5)基因過表達，唐瓊蘭等[22]研究發現，Cyr61基因在女性生殖系統原發性DLBCL組織中過表達，具有促進該類腫瘤細胞增殖的作用。Cyr61基因表達上調可能是該類腫瘤重要的分子病理學特征之一。(6)基因突變，于寶華等[23]研究發現，DLBCL中的特殊類型 —— MCD型，以MYD88和CD79B基因突變為主要特征，提示MYD88和CD79B基因突變在DLBCL發生、發展、治療及預后評估中可能具有重要作用。另有文獻報道，合并先天性共濟失調、繼發于感染等均可增加患淋巴瘤的危險性[20]。

2 臨床特點

PFGSL可發生于任何年齡，文獻報道14～80歲均可發病，但以中老年女性居多，尤其是絕經后女性，好發年齡為40～50歲[24]。PFGSL臨床表現多樣，原發于陰道、子宮頸、子宮體的惡性淋巴瘤患者多以陰道異常排液、不規則出血、接觸性出血及絕經后流血等就診，也可以腹痛、腹脹為首發癥狀，與原發于該部位的其他惡性腫瘤相似；出血量通常較少。婦科檢查可發現陰道腫塊、無痛性結節、陰道壁增厚；子宮頸糜爛、肥大、子宮頸息肉樣贅生物；子宮均勻性增大、質硬，質地似妊娠子宮，壓痛(+)等[25]。原發卵巢惡性淋巴瘤：常表現為盆腔包塊、腹脹或腹痛，也可以有子宮出血、閉經及尿頻、尿急、肛門墜脹感、發熱等全身癥狀為主要表現；也可出現胸水、腹水同時伴CA125水平升高等類似晚期卵巢癌的表現[25]。PFGSL常累及雙側卵巢，右側發病高于左側，與其他原發性卵巢惡性腫瘤表現相似[26]。結節性NHL通常表現為發熱、盜汗、體重減輕等B型癥狀，而生殖器淋巴瘤較少出現上述癥狀[27]。

有文獻報道女性生殖系統NHL常見腫瘤標志物有3種：血清CA125、LDH和β2-MG[25]。血清CA125、LDH和β2-MG的升高不僅與NHL分期、腫瘤增殖活性和腫瘤負荷有關[28-29]，還預示患者生存期降低。由于女性生殖系統淋巴瘤罕見，目前尚缺乏大樣本資料證實。因此，未將CA125、LDH和β2-MG作為女性生殖系統惡性淋巴瘤的常規檢查指標。

3 病理組織學及免疫表型

PFGSL的臨床表現無典型性，影像學表現呈多樣性，誤診率高。目前，PFGSL的診斷主要經病理組織學、免疫組化進行分型確診，即鏡下可見異型淋巴細胞，免疫組化檢測腫瘤細胞B細胞標志物陽性。如懷疑有PFGSL的可能，應盡早行病理組織學及免疫組化檢查；且適當的術前診斷可以減少手術范圍和避免不必要的手術。

3.1 DLBCL臨床上PFGSL的病理類型多為DLBCL，組織學表現為形態相對單一的彌漫大細胞浸潤。腫瘤細胞直徑為小淋巴細胞的4～5倍，形態多樣，也可與中心母細胞、免疫母細胞形態相似，可見顯著Reed-Sternberg樣特征的多核細胞，數量適中的淡色細胞質，常為嗜堿性，細胞核呈卵圓形或圓形，染色質邊集，可有泡狀染色質，有單個或多個核仁[2]。免疫組化檢測顯示，腫瘤細胞B細胞標志物陽性。診斷DLBCL常規免疫組化標志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、Cyclin D1、CD10、BCL-6、MUM-1、Ki-67；通常表現為CD19、CD20、PAX5均陽性，CD3陰性。建議DLBCL患者常規檢測EBER，以鑒別EBV陽性DLBCL(非特指型)。

3.2 FL鏡下可見FL由相對單形的大濾泡組成，這些濾泡合并且深入浸潤間質，間隔緊密。濾泡巨噬細胞和有絲分裂少見。濾泡主要由小的核裂細胞組成，偶有大的無核裂細胞。診斷FL應常規檢測的免疫組化標志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、CD21、CD23、Cyclin D1和Ki-67等。FL常存在t(14;18)易位及BCL-2蛋白過表達[30]。

3.3 伯基特淋巴瘤其臨床少見，組織學表現為單一的中等大小的細胞群組成，細胞大小和形狀均勻，細胞核呈圓形至卵圓形，染色質稍粗，有多個小核仁，胞質呈強堿性空泡狀，含有中性脂肪。有絲分裂象常見，可見由巨噬細胞吞噬凋亡細胞碎片產生的“星空”現象[31]。伯基特淋巴瘤常發現MYC易位，如t(8;14)、t(2;8)和t(8;22)，其中最常見的是8號與14號染色體的相互易位。c-Myc蛋白的過表達能促進正常的淋巴細胞向腫瘤細胞轉化。腫瘤細胞的B細胞標記呈陽性。伯基特淋巴瘤陽性定位于細胞膜，免疫表型：IgM、單一輕鏈、CD19、CD20、CD22、c-Myc、CD10和BCL-6均陽性，BCL-2、CD5、CD23、MUM-1和TdT均陰性。Ki-67增殖指數高，陽性率約100%[30]。

3.4 結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤其由非典型、中等大小的淋巴樣細胞組成，細胞核不規則，胞質小至中等，胞核呈泡狀。腫瘤細胞優先包圍和侵襲血管，可見大部分壞死。典型的結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤免疫表型：CD2、CD3、CD56、TIA-1、Granzyme B和EBV-EBER等與T細胞和NK細胞相關的抗原，CD20、CD79a、CD38和CD138常陰性[11]。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷女性生殖系統淋巴瘤多為系統性淋巴瘤的累及，PFGSL臨床較罕見。女性生殖系統原發性NHL確診依賴于臨床表現、輔助檢查和病理形態學、免疫組化及分子生物學檢查。子宮頸細胞學檢查通常陰性，可能是由于腫瘤起源于子宮頸間質，早期表面以上皮覆蓋，不易獲得腫瘤細胞所致。由于子宮頸NHL罕見，易誤、漏診。因此，對于子宮頸淋巴瘤的診斷應更加審慎。特別是B細胞淋巴瘤，一般呈彌散型，缺乏典型的形態學特征，與同部位低分化腫瘤難鑒別。在臨床工作中，需進行全面的探查，緊密結合臨床、輔助檢查、病理形態學及免疫組化等。根據1988年Fox提出的原發性卵巢惡性淋巴瘤的診斷標準，Vang等進行修訂，制定PFGSL的診斷標準：(1)以生殖系統病變為主要表現，且為首發癥狀；(2)生殖器官是唯一的結外受累部位；(3)外周血及骨髓無任何異常細胞；(4)若遠處部位復發性淋巴瘤需與原發淋巴瘤相隔數月；(5)以往無淋巴瘤病史[2]。

4.2 鑒別診斷首先，PFGSL需與繼發性淋巴瘤的播散鑒別，原發性結外NHL的5年生存率高達80%，而繼發性NHL的5年生存率為33%[16]，需結合患者的臨床表現、輔助檢查等進行綜合判斷。此外，PFGSL還應與淋巴瘤樣病變、女性生殖系統神經內分泌癌、黑色素瘤、無性細胞瘤、顆粒細胞瘤、卵巢上皮癌、未分化癌、原始神經外胚層腫瘤等鑒別[32]，免疫組化在鑒別診斷中起重要作用，可選用的標志物有Syn、CgA、S-100、HMB-45、CK、EMA、CD99、inhibin、CD45，結合患者血清AFP、HCG、PLAP及LDH等指標檢查，可鑒別確診[2,4,6,8-9,11]。

5 治療及預后

5.1 治療目前，PFGSL的治療尚未有統一標準或預后的共識。女性生殖器官惡性淋巴瘤治療原則以化療及靶向為主，輔以放療和手術治療。手術切除病變僅局限于卵巢、子宮或外陰的腫瘤可提高患者生存率，但不能根治淋巴瘤。因此，手術以明確診斷為目的，不主張擴大手術范圍。CHOP(環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松龍)為常用的治療方法，該方案具有兩個優點：(1)防止微轉移，(2)保留生育能力[27]。為避免腫瘤細胞耐藥，可用表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌代替阿霉素；可用異環磷酰胺代替環磷酰胺[33]。利妥昔單克隆抗體(美羅華)+CHOP可提高B-NHL治療效果，可使有效率提高到95%[26]。卵巢淋巴瘤需遵循誘導、強化和鞏固化療的治療原則。一般經3～4個療程后臨床癥狀可完全消失，但仍有許多亞臨床病灶存在，需再鞏固2～3個療程，瘤體積較大者輔以放療[34]。

5.2 預后生殖系統原發惡性淋巴瘤惡性程度高，預后差，PFGSL的5年生存率比結內淋巴瘤差，亦低于女性生殖系統其他惡性腫瘤[33]。首先，PFGSL中卵巢惡性淋巴瘤比其他部位預后差，常在診斷后半年至一年內死亡[6]，一般生存時間不超過3年[18]。其次是子宮頸，發生于陰道者預后較好。血常規、盆腔CT、CA125、LDH、β2-MG為重要的隨訪指標[25]。伴隨LDH和(或)CA125增高的PFGSL提示患者預后差[2]。有文獻報道VEGF表達上調者預后差，并與其臨床分期有關[35]。PFGSL中DLBCL患者中樞神經系統復發率較高，推薦鞘內注射甲氨蝶呤行中樞神經系統預防性化療[26]。

綜上所述，PFGSL是一種罕見的結外淋巴瘤；臨床表現無特異性，與生殖系統其他惡性腫瘤較難鑒別。目前，PFGSL的診斷與治療尚待進一步規范。因此，在臨床工作中需進行全面的探查，必要時行陰道鏡和活檢以明確診斷，考慮PFGSL的可能性。