原發性肝癌中醫藥診療原則及方案構建

趙文霞， 陳欣菊

河南中醫藥大學第一附屬醫院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

原發性肝癌全球年新發病例84.1萬人，死亡78.2萬人，發病率與死亡率分別位居惡性腫瘤的第6位和第2位[1]。我國原發性肝癌患者5年生存率僅為12.1%[2]。原發性肝癌的治療方案主要是早期外科切除術、肝移植術、局部消融治療、介入治療、分子靶向治療等，中晚期以全身綜合治療為主[3]。原發性肝癌發病隱匿，大多數患者確診已為中晚期，只能進行全身綜合治療。肝動脈化療栓塞術(TACE)是中晚期肝癌最常用的方法之一[4-5]，雖然可以延長患者的生存期[6]，但存在栓塞術后綜合征、腫瘤的復發和轉移等棘手問題。

原發性肝癌的診治已經進入多學科診療團隊(MDT)模式，中國臨床腫瘤學會2020年制定的《原發性肝癌診療指南》[3]指出中晚期患者應積極聯合系統治療等其他方法，更好地控制腫瘤進展，延長生存時間。國家衛生健康委員會醫政醫管局2019年制定的《原發性肝癌診療規范》[7]推薦的中醫療法包括辨證論治湯劑、中成藥、中醫特色療法，肝癌的中醫藥全程介入和個體化診治有獨特優勢，尤其是在降低不良反應、減少腫瘤復發、抑制腫瘤生長、提高機體抵抗力、改善患者生活質量方面發揮重要作用[8]。但由于此類研究循證級別較低，沒有明確臨床如何具體使用，無法很好的推廣應用。本研究團隊在中醫藥全程介入肝癌的規范化治療方面進行了深入的臨床研究，積累了一定的經驗。

筆者認為正氣不足是肝癌發生的內在原因，癌毒是肝癌發病的主要病邪，氣滯、血瘀、痰濁阻滯肝臟是肝癌發生的主要病機。治療以扶正固本為主，配合疏肝利膽、益氣活血、軟堅活血、清熱利濕、消積散結、抗癌解毒之法。原發性肝癌一般分為早中晚期，每期都有相應的治療方法，在治療過程中會有不同程度的不良反應發生，中醫藥全程參與原發性肝癌的診療過程，可起到減毒增效的作用，具體方案構建原則如下。

1 早期肝癌手術切除，扶助正氣防復發

早期肝癌患者通常選擇肝切除術、肝移植術、局部射頻消融術等方法。鑒于我國肝源緊張，一般首選肝切除術和局部消融術治療。早期肝癌患者肝切除術后5年復發率高達50%～70%[9-10]，因此降低術后復發率是肝癌切除術后的關鍵。此時結合中醫藥扶正祛邪治療能夠降低術后復發率。Chen等[11]通過一項全國多中心、隨機對照臨床研究表明，原發性肝癌根除切除術后聯合中藥槐耳顆粒能夠延長患者無復發生存期(RFS)和總體生存期(OS)、降低肝外復發率(ERR)，聯合組與對照組平均RFS為75.5 vs 68.5周，OS為95.19% vs 91.46%，ERR為8.6% vs 13.61%。陳紅云等[12]通過對多中心的回顧性研究，發現肝癌切除術后聯合華蟾素治療，能夠延長患者RFS，降低復發或轉移率，兩組Ⅰ a、Ⅰ b、Ⅱ a期患者RFS分別是18.43、11.97、11.53個月 vs 14.81、7.73、6.00個月。

肝癌發病之初，機體正氣尚能抵抗癌毒，早期行根除性手術雖能祛除癌毒，但同時亦損傷正氣，此時中醫治療要以扶正為綱，以抑瘤、理氣、活血兼清毒熱為領。方劑可選用四君子湯、柴胡疏肝散、小柴胡湯等方加減治療，氣虛可用黨參、人參、黃芪等；陰虛可用生地、枸杞子、沙參等，藥理學研究發現生地對血液系統、免疫系統、心血管系統均有顯著調節作用，其主要提取物梓醇具有抗凋亡、抗炎、降糖、抗腫瘤特性[13]，梓醇在肝癌中抗癌作用可能與調節miR-140-5p的表達有關[14]；血虧可用當歸、熟地等，當歸通過增高紅細胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活力緩解大鼠的血虛證[15]，當歸水提物當歸多糖具有增加免疫力、促進造血、抗衰老的作用[16]；免疫力低下者可用冬蟲夏草、西洋參、白芍等，藥理學研究發現冬蟲夏草通過參與多條信號通路，直接或間接地發揮抗氧化、調節免疫、抗腫瘤、降血糖血脂、抗肝纖維化等作用[17-18]。西洋參皂苷類成分通過增加中性粒細胞數、γ干擾素、巨噬細胞吞噬能力來增強免疫力低下斑馬魚的免疫功能[19]。祛邪抑瘤可選用解毒抗癌之品，如半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草等，半邊蓮-半枝蓮是臨床常用的抗癌藥，體外研究顯示二者對肝癌細胞SMMC-7721有抑制增殖的作用[20]。白花蛇舌草在消化系統腫瘤、肺癌、前列腺癌及宮頸癌等疾病中均表現出抗癌療效[21]。活血化瘀之品，如丹皮、赤芍、郁金等,軟堅散結之品，如龜板、鱉甲，在原發性肝癌、肝硬化等疾病中可改善肝功能，控制疾病進展[22]。多項研究表明鱉甲具有抗肝纖維化、抑制體外肝癌細胞Hep3B增殖轉移作用[23-24]；同時也要善用蟲類藥物，如全蟲、蜈蚣、蟾酥，蟲類藥物可通經絡，散郁結，克毒攻堅，亦如《臨癥指南醫案中》“藉蟲蟻血中搜剔以攻通邪結”，基礎研究表明蟾酥可通過調節c-Met/ERK信號通路抑制肝癌細胞HepG2的上皮-間質轉化，從而抑制細胞的侵襲和轉移[25]。

2 中期肝癌微創治療，祛除癌毒增療效

中期肝癌患者失去手術根除機會，通常選擇TACE、局部消融、放射治療等綜合治療方法。TACE術后通常出現栓塞后綜合征，局部消融后伴發疼痛、發熱、惡心等消融后綜合征，放射治療可發生放射性肝病等。此時聯合中醫藥療法，能起到協同增效減毒的作用。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究[26]表明，TACE術后使用大柴胡湯合香砂六君子湯顆粒可以防治肝癌栓塞術后綜合征，治療組在術后7 d惡心、發熱、腹痛等癥狀發生率明顯低于安慰劑組。劉永剛等[27]通過益脾養肝方聯合經皮射頻消融術(RFA)治療原發性肝癌與單純RFA相比較，治療組在術后14 d降低肝功能、炎癥指標和腫瘤標志物——甲胎蛋白(AFP)、高爾基體糖蛋白73(GP73)、巖藻糖苷酶(AFU)，以及改善臨床癥狀方面，療效確切安全。蔣璇等[28]采用復方苦參注射液聯合放射性125I粒子植入治療原發性肝癌，治療組患者的近期腫瘤局部控制、疼痛緩解率、生活質量改善、AFP的下降程度均優于對照組，而且治療組能夠減少粒子植入后引起的白細胞升高、肝功能異常等不良反應，認為中西醫結合治療能夠緩解粒子植入的副反應，起到增效減毒的作用。本科室陳曉琦等[29]評價了扶正消瘤顆粒聯合綜合微創治療原發性肝癌(BCLC分期B期)的臨床療效，表明該療法能夠改善KPS評分、Child-Pugh分級；另一項研究[30]顯示扶正消瘤顆粒可明顯改善TACE序貫RFA治療后患者生活質量，降低缺氧誘導因子1α(HIF-1α)水平，下調血管內皮生長因子(VEGF)的表達，抑制腫瘤血管生成。基礎實驗證實扶正消瘤顆粒能夠下調HepG2肝癌裸鼠的FGFR4、 MMP2、Cyclin D1以及Bcl-xL蛋白的表達[31]；在體外可抑制Bcl-2和Survivin蛋白的表達，增強P53蛋白的表達進而誘導肝癌HepG2細胞凋亡發揮抗癌作用[32]。

對于中期肝癌，中醫參與治療主要針對微創療法的不良反應，本科室陳欣菊教授主持編寫的《原發性肝癌經肝動脈傳療栓塞術后中西醫結合康復專家共識》[33]得到了中國康復醫學會、河南省康復醫學會的認可，該共識強調肝癌TACE后中醫康復管理應分階段辨證論治，具體方案如下。(1)TACE術后0～2 d：見惡心、嘔吐，胃脘痞悶或脹滿，噯氣，舌苔白膩，脈滑，選用旋覆代赭湯加減。(2)TACE術后2～7 d：見午后或夜晚發熱，肝區疼痛，口干，脘腹脹滿，脅下腫塊，便干尿黃，面色萎黃，舌質暗有瘀點，舌苔薄黃脈弦，選用小柴胡湯合下淤血湯加減。(3)TACE術后8～30 d：癥見脘腹脹滿、倦怠乏力、納食乏味、低熱、肝區隱痛不適，舌質淡紅，舌苔薄白脈沉弦，選用補中益氣湯加減；癥見肝區隱痛，脅下積塊，潮熱盜汗，頭昏目眩，納差乏力，腰膝酸軟，舌紅少苔脈細數，選用六味地黃湯加減。此外，針對TACE術后出現的栓塞后綜合征，可選擇中醫外治療法。

3 晚期肝癌對癥治療，減少疾苦保生存

肝癌病至晚期，常伴有免疫力低下，腫瘤全身轉移，惡病質等并發癥。癌毒耗氣傷血，可見肝腎陰虛、生風動血，或見陰陽兩虛之證。此期為終末期，主張以中醫為主導，西醫綜合療法為輔助，治療目標是延長生存時間，減輕疾病痛苦。一項納入全國15家醫院的多中心、回顧性隊列研究[34]顯示，489例Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的肝癌患者分為中醫組、中西醫結合組和西醫組，三組0.5年、1年、2年生存率分別為50%、9%、1% vs 70%、30%、6% vs 50%、10%、0；與中醫組和西醫組相比，中西醫結合治療能夠延長Ⅱb、Ⅲa及Ⅲb期患者的中位生存期。

晚期患者常伴有陰液虧耗，燥濕相合；或脾腎兩虛，陰陽俱損；肝膽濕熱與脾胃虛寒并存的寒熱膠結；或濕熱蘊毒，熱入血分。其治療當以扶正為主、祛邪為輔，以期提高患者生存質量。此期可選用方劑有一貫煎、青蒿鱉甲湯、二至丸、知柏地黃湯等。可加用西洋參補氣養陰、白術健脾燥濕化痰、山萸肉滋補肝腎。可選用中藥注射液有黃芪注射液、參附注射液、貞芪扶正注射液、人參多糖注射液等。同時也可酌情配合中醫外治療法，如本科生自制的消癌止痛貼(乳香20 g、沒藥20 g、馬錢子20 g、山奈20 g、元胡30 g、麝香0.1 g)外敷疼痛部位，可以提高鎮痛滿意度，減少嗎啡緩釋片用量及不良反應[35-36]。

4 展望

原發性肝癌如能早發現、早診斷、早治療可以達到比較好的治療效果，但目前發現的原發性肝癌多為中晚期患者，需要制定多學科、個體化、規范化的治療方案，提高臨床療效，從臨床研究發現原發性肝癌的治療過程中均需要中醫的全程參與，起到修復損傷、減少不良反應、減少復發和轉移、提高生活質量、延長患者生存期的作用。未來需要繼續開展大樣本、多中心、中醫全程參與不同階段原發性肝癌的臨床研究項目，為制定中西醫結合治療原發性肝癌提供高級別的循證醫學證據，為廣大患者提供更有效的診療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙文霞負責提出研究選題，設計論文框架，起草及修訂終審論文；陳欣菊負責調研整理文獻及組織語音，調整文獻格式。