中醫藥治療原發性肝癌的方法學研究

王偉芹， 高占華， 尹常健

山東中醫藥大學附屬醫院 肝病科， 濟南 250014

據統計，近5年全球原發性肝癌(以下簡稱肝癌)平均年發病例數為99.5萬例，中國占全球42.5%。中國2020年原發性肝癌發病率居惡性腫瘤第5位，死亡率居第2位，死亡39.1萬例[1]。肝癌起病隱匿，多數患者確診時為中晚期，已失去最佳外科治療機會。我國采用中醫藥治療肝癌多年，臨床及實驗均取得了一些極具價值的成果。《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[2]指出，中醫藥治療肝癌能起到改善臨床癥狀、提高機體抵抗力和生活質量、減少放化療引起的不良反應等作用；對于不能耐受或不愿接受西醫治療的患者，可建議中醫藥治療；首次提出中醫特色療法，如針灸以及中藥外敷、泡洗、熏洗等中醫外治法。中醫藥治療肝癌的療效主要分為整體與局部療效、近期與遠期療效、疾病療效與生存質量變化等，而取得的療效在實質上則是中醫藥方法學的體現，通過不同的治療方法，發揮中醫藥的治療、協同、善后、預防等多方面的作用[3]。

1 肝癌的病因病機

中醫學中并無肝癌的系統性論述，根據其臨床證候，將其歸為“黃疸”“肝積”“ 膨脹”“ 脅痛”等疾病范疇。2020年11月國家中醫藥管理局和國家衛生健康委員會聯合發布了《中醫病證分類及代碼》《中醫臨床診療術語》等國家標準的修訂版，肝癌中醫病名由“肝積”更正為“肝癌”。 肝癌病因多為情志失調、濕熱侵襲、飲食不節、正氣虧虛等，病機為肝脾腎虧虛，氣郁濕熱瘀毒互結，病位在肝，與脾腎密切相關。根據中醫腫瘤學的病因學說理論，肝癌致病的重要內在因素是臟腑虧虛，而另一關鍵因素是癌毒，癌瘤形成之后，肝脾腎受累，正氣虧損，終致因癌致虛的病理特點，因此癌毒致虛是肝癌的核心病機。

2 肝癌的中醫復方治療

癌毒致虛是肝癌的核心病機。在治療上應以抗癌解毒為核心，理氣解郁為關鍵，清熱化濕、活血化瘀為要點，扶正補虛為根本[4]。早期應疏肝健脾、解毒散結，中期扶正與攻毒并重，晚期當以扶正補虛為主，“正氣存內，邪不可干”，通過調補肝脾腎，以阻斷或延緩癌毒的傳變[5]。

2.1 辨證論治

2.1.1 肝癌本身辨證論治 辨證論治是中醫藥治療的根本，中醫藥治療肝癌在辨證論治的同時，酌情繼用契合肝癌病程病勢的藥物，往往可獲取良效。《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[2]將肝癌辨證為五型：若上腹腫塊脹悶不適，消瘦乏力，倦怠短氣，腹脹納少，舌質胖苔白脈弦細者，屬肝郁脾虛證，治宜健脾益氣、疏肝軟堅，可選逍遙散合四君子湯加減；若頭重身困，心煩發熱口渴，身目黃染，口干而苦，舌紅苔黃膩脈弦數或弦滑者，屬肝膽濕熱證，治宜清熱利濕、涼血解毒，可選茵陳蒿湯加味；若上腹腫塊石硬，疼痛拒按，煩熱，大便干結，舌紅苔白厚脈弦數或弦滑有力者，屬肝熱血瘀證，治宜清肝涼血、解毒祛瘀，推薦龍膽瀉肝湯合下瘀血湯加減；若腹大脹滿，神疲乏力，肢重足腫，舌淡邊有齒痕苔厚膩脈細弦或滑者，屬脾虛濕困證，宜健脾益氣、利濕解毒，方選四君子湯合五皮飲加減；若臌脹肢腫，蛙腹青筋，唇紅舌干，煩躁不眠，舌紅絳無苔脈細數無力者，屬肝腎陰虛證，宜清熱養陰、軟堅散結，方選一貫煎加味。尹常健教授[6]將肝癌分為肝氣郁滯證、氣滯血瘀證、濕熱蘊結證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證等五大證型進行證治；齊元富教授等[7]通過疏肝理氣、健脾理氣、清熱利濕、活血化瘀、軟堅散結、柔肝斂陰等六大治法對肝癌進行辨治。

2.1.2 肝癌術后辨證論治 肝癌進行手術治療、介入治療、靶向治療以及免疫治療等不同措施治療后，正邪將發生變化，因此應在這些特殊治療時期后進行辨證論治。如手術后耗氣傷血，正氣虛損，中醫證型以肝郁脾虛兼瘀毒互結、肝腎陰虛多見，方選逍遙散合六味地黃丸加減；經肝動脈化療栓塞術(TACE)加重機體損傷多造成正虛濕熱、氣血瘀滯，中醫證型以脾虛肝熱、瘀毒互結多見，方選香砂六君子湯合下瘀血湯與大柴胡湯加減；射頻消融和微波消融后，中醫證型以肝膽濕熱、脾虛血瘀多見，方選小柴胡湯合四君子湯與膈下逐瘀湯加減；氬氦刀冷凍治療后，以肝胃虛寒兼血瘀多見，治宜辛溫散寒，方選吳茱萸湯合荊防敗毒散加減；粒子植入術后易出現低熱，證型多為肝腎陰虛，治以滋補肝腎法為主，方選一貫煎合四君子湯與三甲散加減[8]。

2.1.3 肝癌并發癥辨證論治

辨證論治是以證候為立法組方依據，證候的改善針對性較強，可直接對臨床過程產生良性影響，故收效一般較為快捷。大量臨床觀察證實，中醫藥治療可對肝癌患者不同階段的癥狀和體征如疼痛、發熱、腹脹、黃疸等有直接治療作用。

2.1.3.1 癌性疼痛 癌性疼痛是肝癌的常見并發癥，患者身心遭受重大創傷，而中醫藥在控制癌痛方面發揮著積極的作用，起到增效減毒的作用。中醫治療癌痛的主要作用有止痛、改善阿片類藥物的不良反應、止痛中成藥與癌痛三階梯治療相結合等，通過活血消癥、解毒消癥、理氣、清熱、散寒等達到止痛作用[9]。根據患者不同體質、不同疼痛程度以及對藥物的耐受程度辨證選擇相應藥物。

2.1.3.2 癌性發熱 癌性發熱是肝癌的常見并發癥，是與腫瘤有關的非感染性發熱，多表現為中長程的中低度、無明顯規律的熱型，與肝癌的快速進展有關。閆京濤等[10]將癌熱辨證分為虛證與實證，虛證分為氣虛發熱型、陽虛發熱型、陰虛發熱型，實證分為熱毒熾盛型、濕熱內蘊型、瘀血內結型、肝經郁熱型。研究發現，當歸六黃湯[11]、清骨散[12]加減通過滋陰清熱對晚期腫瘤癌性發熱患者有一定療效，其降溫效果優于非甾體消炎藥，且能改善患者的生活質量。

2.2 辨病論治

“謹守病機”是腫瘤辨病論治的思維內涵，《素問·至真要大論》曰“謹守病機，各司其屬，有者求之，無者求之”， 無論有無典型臨床表現，通過邏輯思維、合取概念、歸納推理，抓住病機，達到辨病論治的目的。辨病論治在臨證中具體包括辨病機、辨病分型、辨病分期、辨病辨方證、病分類證等[13]。

2.2.1 肝癌本身辨病論治 肝癌臨床發現時多以中晚期居多，病情復雜，并發癥較多，單純辨證難以掌握其病情規律。可依《金匱要略》雜病脈證并治思想為指導，積聚、癥瘕、黃疸、虛勞的因機證治和瘀血、痰飲、正邪理論與肝癌的臨床實踐相結合，可取得一定療效[14]。

肝癌的病機為本虛標實，以氣血虧虛為本，以痰濁、血瘀、癌毒為標。陳崑山教授團隊[15]治療上提出補益氣血、散結消癥、清熱解毒為治療惡性腫瘤的基本大法，創立自擬方(黃芪、太子參、靈芝、石斛、生南星、莪術、貓抓草、半枝蓮、白花蛇舌草等)并隨癥加減，臨床取得一定療效。黃飛霞教授團隊[16]提出陽氣虛衰、正氣不足是癌癥產生的主要病機，認為“陽化氣”與“陰成形”決定了細胞的分化與增殖，若陽氣不足即氣化不足，為低分化；陰有余即成形有余，為高增殖，最終導致腫瘤細胞的無限增殖。因此，治療上應用溫陽扶正解毒湯(制附片、干姜、黃芪、黨參、黃精、淫羊藿、半枝蓮、三七粉、菟絲子、藤梨根、白花蛇舌草等)，以溫補脾腎、益氣養血、活血化瘀、解毒散結。王軍等[17]自擬扶正祛邪湯(甘草、烏梅、當歸、茵陳蒿、威靈仙、姜黃、山慈菇、郁金、黃連、白花蛇舌草等)作用于肝癌模型大鼠，研究發現扶正祛邪湯可調控肝癌大鼠的TLR4/NK-κB信號通路、信號因子以及腸道菌群微生態環境，改善肝癌引起的肝損傷，進而恢復肝功能。

2.2.2 肝癌術后辨病論治 隨著醫學技術的不斷發展，肝癌的綜合治療手段日益增多，如手術切除、TACE、經皮局部射頻消融以及免疫抑制劑、靶向藥物的應用等，在抑制或清除腫瘤細胞的同時，正常肝組織亦遭受嚴重損傷，且存在術后易復發等特點。因此，在肝癌術后的不同階段和不同環節聯合中醫藥治療，能最大限度地發揮中醫藥增效、減毒和糾偏的綜合效能。

陳建杰教授團隊[18]認為，肝癌術后有形之邪雖去，但正氣損耗，病機多為正虛邪戀、本虛標實。正氣不足是肝癌術后復發的根本，癌毒的產生是關鍵，氣滯、血瘀、痰濁是必要條件。治療上應用扶正祛邪、攻補兼施的二術解毒湯(白術、蒼術、陳皮、青皮、半枝蓮、蛇舌草、瓦楞子、炙雞內金、丹參、炙鱉甲)，臨床常可獲得良效。石磊等[19]應用具有扶正化瘀、疏肝解郁、解毒抗癌功效的白蓮化癖湯(穿山甲、黃芪、當歸、桃仁、紅花、山萸肉、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、重樓、茯苓等)，使得肝癌TACE術后患者的肝功能以及血管內皮生長因子(VEGF)、AFP-L3等指標得到改善，其短期治療效果以及生存率均得到顯著提升。

2.2.3 肝癌并發癥辨病論治

2.2.3.1 癌性發熱 肝癌是因氣滯血瘀、痰凝濕阻，結聚于局部而成，有形瘤體阻滯無形之氣機升降，“氣有余便是火”， 陽氣郁閉，符合“有諸內，必形于外”理論，因此，“痞堅之處，必有伏陽”與癌性發熱有著重大的關聯性。在治療時用升陽散火法辨治癌性發熱，取柴胡類方化裁，以益氣升陽解郁為本，以散火清熱利導為標，臨床多可收效[20]。肝癌TACE術后發熱患者，應用麻黃升麻湯治療后，退熱顯著，栓塞后綜合征、肝功能得到改善，這可能與血清TNFα、IL-6、IL-8炎性細胞因子水平降低有關[21]。

2.2.3.2 癌性腹脹 癌性腹脹是臨床最常見的肝癌并發癥之一，多為肝脾腎功能減退，氣、血、水結聚于腹中而成。常占杰教授團隊[22]應用塞因塞用法，在行氣、通腑、利水、散結等基礎上，健脾益氣，將扶助正氣的原則貫徹治療始終。

3 肝癌的中藥單體或中成藥治療

癌毒是肝癌發生、發展的決定因素。《醫學正傳》言“大毒之病，必用大毒之藥以攻之。”用藥物的毒性攻伐癌毒，直達病所。治療肝癌的有毒藥物如動物類的蟾蜍、斑蝥;植物類的雷公藤、烏頭類；礦物類的雄黃、砒霜等。這些有毒中藥均具有較為肯定的直接殺傷腫瘤細胞和抑制其生長增殖的作用，通過抑制癌細胞DNA、RNA 和蛋白質合成，阻滯其從G0/G1 期進入S 期，并迅速導致其凋亡，降低其侵襲性等。有毒中藥可單獨應用，也可聯合其他放化療藥物，亦可用于外科術后。在臨床應用時要注意顧護脾胃，防治肝腎損傷，做到攻補兼施、合理用藥。蟾蜍苷元及華蟾蜍精是華蟾素抗癌和增加免疫功能的主要有效成分，相比單純肝癌TACE，聯合中藥華蟾素后，其VEGF、TSGF表達降低，從而抑制肝癌TACE術后腫瘤復發轉移及殘余腫瘤的進展[23]。白花蛇舌草為治療肝癌的常用藥物[24]，其有效成分槲皮素、熊果酸可能通過p53 信號通路，以多靶點的方式作用于RRM2、TP53I3、p53，實現抑制癌細胞，延長患者生命周期的效果[25]。

除單味中藥外，中藥制劑如槐耳顆粒，肝復樂，金龍膠囊，鴉膽子油，莪術、斑蝥、薏苡仁提取物制劑等，均具有直接抗腫瘤作用，但各具特點。張容容等[26]通過網狀Meta分析，篩選出10 種常用口服抗癌中成藥，發現槐耳顆粒、慈丹膠囊可提高1年生存率；肝復樂可提高2年生存率；槐耳顆粒、參一膠囊、回生口服液等可提高KPS評分；槐耳顆粒、參一膠囊、肝復樂等可降低不良反應發生率，與單獨TACE 治療相比，10種中成藥除平消膠囊和西黃丸外均能提高臨床有效率。

實驗和臨床研究還證實，中藥單體及中成藥還可提高機體抗病能力，增強機體對化療的耐受性，抑制病灶發展、惡化，調動人體的自愈力等。這些作用雖非直接針對肝癌本身，但卻通過這些綜合效能改善患者預后，提高整體療效，可視為中藥的間接治療作用。如大黃蟄蟲丸[27]具有破血化瘀、散結消腫功效，研究發現，TACE術后聯合大黃蟄蟲丸，可提高血清CD4+細胞、CD4+/CD8+、CD3+細胞等免疫功能，同時降低AFP、CA19-9、VEGF、TGFβ1、MMP-2等水平，總有效率、獲益率均明顯提高，不良反應降低，對肝癌具有良好的綜合治療作用。

4 肝癌中醫外治法

外治法是運用藥物、物理方法、手術或者使用一定的器械等，直接作用于體表某部位或病變部位而達到治療目的的一種方法[28]。中醫外治法與內治法治療機理相同，《理瀹駢文》指出“外治之理，即內治之理；外治之藥，亦即內治之藥，所異者法耳。”除針灸外，中藥外敷穴位，使藥物直接作用于人體皮膚或黏膜，吸收后發揮治療作用，正如《醫學源流論》言“使藥性從皮膚入腠理，通經貫絡，較之服藥尤有力，此致妙之法也。”

4.1 針灸

4.1.1 綜合療效 劉澤銀等[29]以中晚期肝癌患者為研究對象，在西醫對癥治療和中藥辨證用藥的基礎上加用切脈針灸療法，以百會、四神聰、中脘、氣海、天樞、期門等為主穴，以內關、肝俞、支溝、公孫、痞根等為配穴，以人迎、寸口、沖陽、太溪為4個切脈部位，通過比較4 個部位脈搏的大小強弱，采用補瀉之法。結果提示，加用切脈針灸療法后，患者生存率提高，臨床證候積分、穩定瘤體、體力狀況等均得到改善。

4.1.2 局部療效

4.1.2.1 術后呃逆 肝癌患者TACE術后，呃逆常有發生，一般出現在術后第1～3天，由麗娜等[30]取雙側內關、內庭、足三里穴位針刺，溫和灸、雀啄灸中脘穴，呃逆改善總有效率高達97.30%，且呃逆早期發生的患者明顯緩解時間較長。王瑾等[31]針灸TACE術后呃逆患者，主穴取天突，配穴取中脘穴、太沖穴、天樞穴、內關穴、足三里，并以丁香、半夏、生姜研末貼敷于肝俞、膈俞、胃俞、中脘及足三里穴位，治療后患者呃逆癥狀評分、呃逆發作頻率明顯降低。肝癌TACE術后胃腸功能障礙者，在服用莫沙必利的同時，加用撳針[32]刺激“七門穴”，治療后腸鳴音恢復，首次排氣、排便時間及癥狀、體征評分均降低，其作用機制可能與升高患者血清GAS和MTL水平，抑制VIP水平有關。

4.1.2.2 癌性疼痛 宿峰等[33]以肝癌疼痛患者常規西藥止痛作對照，觀察組針刺曲泉穴、曲池穴、中部穴、內關穴、足三里及陽陵泉等穴位，艾灸足三里和關元穴，針灸后取雙側肝俞穴和心俞穴進行穴位注射，注射液為復方當歸注射劑。結果發現，針刺后疼痛明顯減輕，總有效率達91.43%，明顯高于對照組。

4.2 穴位貼敷

中藥穴位貼敷是常用中醫外治法之一，通過適當的藥物貼敷于合適的穴位，發揮鎮痛、止嘔、消脹等作用。

4.2.1 癌性疼痛 中醫藥外敷治療癌痛常用的藥物，如冰片、乳香、沒藥、細辛、全蝎、蟾酥、延胡索、制川烏、大黃等，多辛、溫，歸肝、脾、心經，具有活血、通竅、解毒、止痛等功效，符合疼痛“通則不痛”的中醫病機認識[34]。研究[35]發現，肝癌癌痛患者以常規曲馬多止痛、體針治療止痛為對照，癌痛處外敷中藥(半枝蓮、半邊蓮、山慈菇、七葉一枝花、生大黃等)治療，疼痛評分降低、生活質量評分升高，疼痛有效緩解，生活質量明顯改善。

4.2.2 癌性腹水 針對癌性腹水患者，在常規治療護理干預的基礎上，劉健美等[36]以利水消脹方(大黃、甘遂、牽牛子、枳實)外敷神闕、天樞穴，聯合艾灸，結果患者尿量、腹圍、腹脹及雙下肢水腫消退情況，均優于常規護理方法干預組。江烽等[37]應用溫陽利水中藥(生黃芪、桂枝、細辛、川椒、龍葵等)外敷神闕穴，并施以艾灸治療，同樣患者體質量、腹圍、尿量均有不同程度改善。

5 肝癌的預防、復發

“先安未受邪之地”。五行生克制化，重視維持整體平衡；經絡流注，臟腑相連，重視截斷轉移與定植；扶正攻毒，重視正氣盛衰與毒邪關系[38]，即是中醫“治未病”思想在肝癌防治中的主要體現。

5.1 未病先防 中醫藥對肝癌的預防作用主要體現為阻斷肝硬化向肝癌的轉化，阻斷“癌前病變”。有研究提示，小柴胡湯能防止肝硬化轉化為肝癌，特別是對非乙型肝炎肝硬化的肝癌發生率有明顯影響。AFP是肝癌診斷和預后的首要標志物，在慢性肝病的基礎上，若AFP 持續高水平(>400 ng/ml)，往往預示著癌變傾向或早期肝癌已經形成。因此，能有效地使持續升高的AFP值降至正常水平，或可阻抑肝癌的發生，阻斷癌前病變，從而發揮預防作用。尹常健教授經過多年的臨床探索，發現蚤休、半枝蓮、白花蛇舌草、莪術、苡米、山慈菇等組成的中藥復方，能降低血清AFP水平，對AFP持續陽性的患者，療效較好[39]。一般認為AFP 低水平持續陽性患者大多在1～2年后出現肝癌，而湯釗猷院士[40]曾治療1 例HBV攜帶、伴有AFP低水平持續陽性患者，該例患者服用逍遙散加減的中藥復方治療后，隨訪21年未發現肝癌。以上說明某些中藥對肝癌確有一定的預防作用，而確切的預防效果及機制研究需要更高級別的循證醫學證據。

5.2 病后防復 肝癌的復發轉移預示著治療的失敗。王建彬等[41]采用隊列研究的方法，觀察不同暴露情況下肝癌微波消融治療后結局的變化，進而探討中醫藥對肝癌微波消融治療后復發轉移的影響。結果提示，對于微波消融術后的肝癌患者，聯合中醫藥治療可以減少消融后的復發轉移。腫瘤轉移的“種子土壤假說”認為，腫瘤細胞“種子”的生長需要合適的腫瘤微環境即“土壤”；反之會形成促進腫瘤轉移的惡性循環。張慈安等[42]認為，這一假說與中醫“痰污染假說”不謀而合，痰邪是肝癌復發轉移過程中重要的致病因素和病理產物，運用清熱化痰、燥濕化痰、化痰軟堅等方法治療肝癌復發轉移可取得一定的臨床療效。血管生成是決定腫瘤生長、轉移、復發及預后的關鍵因素之一，微環境中細胞因子可引起血管新生、加速肝癌細胞侵襲和轉移。中醫認為其發病機理與絡病的絡脈亢進理論有一致性。活血化瘀類中藥一方面通過調控細胞因子，抑制肝癌血管新生，另一方面通過抗凝、抗纖溶、降低血液黏稠度的作用改善血流微環境影響腫瘤轉移復發[43]。黃覃鳳等[44]認為，活血化瘀法應為肝癌治療的基本大法。活血化瘀法具有抗凝及促纖溶、降低血液黏滯度的作用，能改善腫瘤患者”高凝狀態”，對預防復發及轉移有一定作用。

6 小結

中醫藥的廣泛介入和參與豐富了肝癌的臨床治療學內容，隨著中醫方法學研究的不斷深入，古老的中醫智慧必將進一步融入肝癌的防治之中，使調治結合、攻補兼施、剛柔相濟、病證同顧、堵疏并用等新的治療理念得以實現，從而提高臨床療效，改善患者生存質量，使我國在這一領域領先世界成為可能。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王偉芹負責調研整理文獻，起草并修訂論文；尹常健負責提出研究選題，終審論文；高占華負責提供指導性支持。