對(duì)原發(fā)性肝癌從脾胃論治“調(diào)護(hù)中洲”的理論基礎(chǔ)與臨床意義的研討

朱方石

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合臨床研究室， 南京 210028

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和HCC-ICC混合型3種不同病理學(xué)類型[1]。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署2020 年12 月發(fā)布全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)(Globocan 2020)[2]顯示，PLC發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，死亡率居第3位。我國(guó)為肝癌高發(fā)地區(qū)，發(fā)病人數(shù)占全球病例的46.7%[3]，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療的主要方法有肝移植和肝切除、放射治療、系統(tǒng)化療、介入治療、分子靶向治療、免疫治療等[4]，其治療手段和方法能有效切除癌瘤組織、延緩腫瘤細(xì)胞增殖的病理進(jìn)程、縮小癌瘤體積，增強(qiáng)免疫功能以及延長(zhǎng)生存時(shí)間，但術(shù)后肝癌高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移率以及放、化療引起的免疫抑制反應(yīng)和毒副作用仍是臨床面臨的難題；亦有許多患者因腫瘤大小、位置、侵犯大血管及肝外轉(zhuǎn)移或肝儲(chǔ)備功能較差等因素而無法接受手術(shù)治療。近10余年來，中醫(yī)藥在肝癌臨床治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，在配合放、化療以增效減毒及提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等方面顯示出良好的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景。縱觀目前中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀，多以活血化瘀、健脾補(bǔ)氣、清熱解毒、理氣疏肝等為其主要辨治大法[5]。2011年國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司發(fā)布了《肝癌中醫(yī)診療方案(試行)》，提出了：(1)健脾益氣，疏肝軟堅(jiān)；(2)清熱利濕，涼血解毒；(3)清肝涼血，解毒祛瘀；(4)健脾益氣，利濕解毒；(5)滋養(yǎng)肝腎，解毒化瘀等5種主要辨治原則[6]，一定程度上明確了PLC的治則方向。新近，不少學(xué)者研究認(rèn)為，脾胃功能的改變與PLC的發(fā)生發(fā)展的和預(yù)后休戚相關(guān)，普遍認(rèn)為在辨證論治的基礎(chǔ)上，重視調(diào)理脾胃“中洲”，對(duì)PLC癥狀的改善和延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量具有至關(guān)重要的作用和臨床意義。本文僅就PLC從脾胃論治“調(diào)護(hù)中洲”的理論基礎(chǔ)和臨床意義試作分析研討。

1 飲食內(nèi)傷導(dǎo)致脾胃升降失常是PLC重要發(fā)病因素

早在上世紀(jì)80年代，國(guó)外學(xué)者Boutron等[7]曾對(duì)法國(guó)Coted′Or省的91例PLC的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，80%的肝癌患者有嗜酒的習(xí)慣，并發(fā)現(xiàn)酒精可導(dǎo)致PLC發(fā)病率增加；而燒烤碳化、煙熏、鹽漬、腌制的食品含有多種致癌物,能促進(jìn)消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生。我國(guó)PLC病因構(gòu)成以慢性HBV感染為主(約占86%)，其次與長(zhǎng)期過量飲酒所致酒精性肝病(ALD) 、過多攝食脂肪類食品所致的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及過食含葡萄糖類食品或伴發(fā)2型糖尿病(T2DM)、長(zhǎng)期食用黃曲霉毒素污染的食品等原因相關(guān)[1]。上述致病因素符合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論的“飲食內(nèi)傷、脾胃受損說”。 隨著中醫(yī)對(duì)PLC發(fā)病學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PLC是由于長(zhǎng)期飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷及感受外來毒邪，引起臟腑經(jīng)絡(luò)失調(diào)，出現(xiàn)食積、氣滯、血瘀、痰結(jié)、邪毒內(nèi)壅等一系列病理性改變，最終導(dǎo)致脅下“癥積”[8-9]。可以看出，多種致病因素多與飲食不慎、內(nèi)傷脾胃、損害“中洲”相關(guān)。早在《靈樞·五變》中有述：“人之善病腸中積聚者……則腸胃弱，積聚乃傷”；隋·巢元方《諸病源候論》亦曰：“癥瘕者，皆由寒溫不調(diào)，飲食不化，與臟氣相搏結(jié)所生也”，又指出了“積聚痼結(jié)者，是五臟六腑之氣已積聚于內(nèi)，重因飲食不節(jié)，寒溫不調(diào)，邪氣重沓，牢痼盤結(jié)者也。若久即成癥”；元·羅天益《衛(wèi)生寶鑒》亦云: “凡人脾胃虛弱，飲食不節(jié)或生冷過度，不能克化，致積聚結(jié)塊”。可見，古代醫(yī)家已較為清晰地認(rèn)識(shí)到飲食內(nèi)傷、脾胃受損與類似肝癌的“癥積”發(fā)病相關(guān)。脾胃乃后天之本，“脾胃同居中洲，以灌四旁”，而營(yíng)養(yǎng)周身。脾胃功能正常，則能升清降濁。若飲食不節(jié)，過食肥甘厚味，或飲酒無度，或食有腌、烤、熏、鹵之偏嗜，或饑飽失常，均可損傷脾胃之氣導(dǎo)致脾失健運(yùn)，水谷精微化生乏源而體虛，水谷、水津不化及降濁失常而濕滯停聚，久之則氣滯、血瘀、痰結(jié)、毒蘊(yùn)而發(fā)為病。從傳統(tǒng)中醫(yī)飲食內(nèi)傷所致脾胃受損致病的發(fā)病學(xué)觀點(diǎn)來看，“飲食內(nèi)傷、脾胃受損致癌說”亦得到了廣泛學(xué)者的認(rèn)可和重視[10-11]。因此，筆者認(rèn)為，飲食內(nèi)傷導(dǎo)致脾胃“中洲”升降失常是ALP發(fā)病的重要因果關(guān)系，這一認(rèn)識(shí)對(duì)強(qiáng)調(diào)PLC從脾胃論治的思路與方法提供了病因?qū)W基礎(chǔ)。

2 肝失疏泄影響脾胃運(yùn)化是PLC重要病理環(huán)節(jié)

隋·巢元方《諸病源候論》云：“病源積聚者，由陰陽(yáng)不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也……諸臟受邪，初未能為積聚，留滯不去，乃成積聚”，其大概指出了與肝癌相類疾病多為因虛致病。一般認(rèn)為，PLC病理特征為因虛致病，而多見本虛標(biāo)實(shí)，或虛實(shí)夾雜，晚期以虛為主。主要病位在肝膽，可影響脾胃“中洲”。氣滯、血瘀、痰凝、水阻、毒積常為之標(biāo)象或夾雜之實(shí)象，而正虛以肝之氣血陰陽(yáng)俱虛為主，后可導(dǎo)致脾腎兩虛；氣滯、血瘀、痰凝、毒積等為PLC主要病理因素，而“瘀、毒、虛”常貫穿病之始終[12]。然而，此“氣滯、血瘀、痰凝、毒積”等病理因素的產(chǎn)生，大多與脾胃功能失常相關(guān)，并影響著PLC的病理改變和病機(jī)屬性[11]。可以認(rèn)為，影響著PLC發(fā)病的病理因素、同時(shí)又是“中州”脾胃功能失常所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，始終左右著PLC的發(fā)展進(jìn)程和患者生存質(zhì)量、生存率等。

眾所周知，肝主疏泄具有調(diào)節(jié)氣血津液敷布運(yùn)行及促進(jìn)脾胃消化和膽汁排泄的作用，肝失疏泄為PLC首要之病理變化。在病理發(fā)展的過程中，肝失疏泄可致氣機(jī)郁滯，氣滯則可血阻而瘀；肝郁亦可化火生熱，形成肝胃郁熱而劫耗肝陰；肝氣郁結(jié)又可致膽失疏泄不暢，濕熱蘊(yùn)結(jié)，形成濕熱毒瘀；濕熱瘀毒反之又可損傷肝陰。然肝失疏泄最常見的傳變是“知肝傳脾”而影響脾胃消化功能和膽汁的排泄，肝木克土而易致肝郁脾虛或肝脾不調(diào)；肝氣木旺乘土伐胃又可致肝胃氣滯而脾土更虛。可見，肝失疏泄是導(dǎo)致PLC患者脾胃升清降濁功能紊亂的最主要的病理變化，脾胃功能的變化影響著PLC發(fā)生發(fā)展和預(yù)后。有學(xué)者[13]提出肝癌“肝脾論”思想，認(rèn)為肝氣郁滯和脾胃虛弱是肝癌發(fā)病的關(guān)鍵。也有學(xué)者[14]認(rèn)為肝癌的主要病理是肝脾相侮，“木邪橫侵，土被其賊”，提出肝癌“脾虛致病說”。這些觀點(diǎn)認(rèn)識(shí)進(jìn)一步論述了脾胃運(yùn)化功能失常是PLC重要的病理環(huán)節(jié)，也為PLC從脾胃論治、調(diào)理“中洲”的治則觀提供了病機(jī)學(xué)理論依據(jù)。

3 健脾和胃、顧護(hù)中洲以培補(bǔ)水谷精微是扶正抗癌的重要舉措

中醫(yī)認(rèn)為，肝主疏泄而促進(jìn)脾胃運(yùn)化、吸收水谷精微是其主要功能；脾主運(yùn)化而協(xié)助肝之疏泄、使其氣血通暢是其主要作用；胃主腐熟、降濁可輔肝氣條達(dá)、脾之升清對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)提供源泉。如前所云，PLC在發(fā)病過程中，肝受邪侵而失于疏泄，易肝木乘土犯脾，導(dǎo)致肝脾不調(diào)，脾運(yùn)不健而氣血生化乏源，致機(jī)體失養(yǎng)，正氣日衰，邪氣益盛，使惡病質(zhì)日漸加重。肝氣犯胃亦致胃氣不降，清濁相干，腐熟無能，邪毒內(nèi)生。可以看出，在治療PLC過程中，使其中焦樞機(jī)暢通、脾胃功能協(xié)調(diào)具有重要意義。有學(xué)者[15]提出，調(diào)理脾胃是延長(zhǎng)PLC患者肝臟代償功能、提高患者生活質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。通過促進(jìn)脾胃運(yùn)化，使氣血生化有源而使機(jī)體得養(yǎng)，則清氣能升，濁氣能降，正氣強(qiáng)旺、邪無所聚。正所謂“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”也。

近年來，健脾和胃、“顧護(hù)中洲”在PLC 的治則治法中得到了廣泛的重視。有學(xué)者[5]對(duì)PLC的中醫(yī)治法歸納研究發(fā)現(xiàn)，在眾多的治法中，健脾補(bǔ)氣法居首(總頻次237)，其次分別為清熱解毒法(總頻次204)、理氣法(總頻次186)。PLC的治療尤其要重視“未病先防，既病防變”，但“調(diào)理脾胃，貫穿始終”[15]，其目的在于辨證治療的基礎(chǔ)上，重視培補(bǔ)“胃氣”以扶正抗癌，正所謂“有胃氣則生,無胃氣則死”(《素問·平人氣象論》)矣。有學(xué)者[16]對(duì)“貫穿肝癌治療全過程”的“健脾助運(yùn)”法進(jìn)行詳細(xì)的分析解釋，認(rèn)為常用的方法有：(1)調(diào)和肝脾，用逍遙散、痛瀉要方之類；(2)健脾助運(yùn)，仿四君子湯合保和丸之意；(3)健脾化痰，常以“六君子”或“香砂六君”為基本方；(4)健脾祛濕，用四君子湯合平胃散或不換金正氣散一類；(5)溫陽(yáng)健脾，以理中湯或黃芪健中湯為基本方。上述觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)皆強(qiáng)調(diào)了在肝癌治療全過程中調(diào)理肝脾的重要性，認(rèn)為“治肝意在使藏血充足、氣機(jī)調(diào)暢；治脾意在助其運(yùn)化功能，化生氣血并布散全身，同時(shí)濁毒得降而排出體外”。筆者團(tuán)隊(duì)[17-18]曾運(yùn)用益氣健脾的復(fù)方對(duì)58例接受化療的胃癌患者進(jìn)行生存質(zhì)量和免疫功能影響的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣健脾化療法能顯著改善胃癌化療患者中醫(yī)癥狀體征和患者的生活質(zhì)量及體力狀態(tài)，益氣健脾具有扶正抗癌中醫(yī)功效及免疫調(diào)節(jié)作用。根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的理論和方法，同樣認(rèn)為，在肝癌的防治領(lǐng)域，通過健脾和胃、“顧護(hù)中洲”之治療，能培補(bǔ)水谷精微而發(fā)揮扶正抗癌作用。至今，健脾和胃已成為PLC治療中常見的重要治法之一，并已逐漸獲得廣泛的共識(shí)。

4 調(diào)理脾胃復(fù)方及選擇辨病藥物能發(fā)揮抗癌藥理作用

一般認(rèn)為，中藥復(fù)方對(duì)疾病所發(fā)揮的療效作用是建立在中醫(yī)辨證立法準(zhǔn)確、方證相應(yīng)的傳統(tǒng)中醫(yī)功效理論的基礎(chǔ)之上，但現(xiàn)今研究[18]認(rèn)為，其療效亦與其方劑組方藥物所含的化合物及有效成分和有效組分的藥理作用相關(guān)。健脾益氣類方具有客觀的抗癌作用已有較多研究證實(shí)。如益氣健脾的香砂六君子湯，具有提高脾指數(shù)、紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)、NK細(xì)胞、CD3、CD4、CD8 T淋巴細(xì)胞的作用，并能促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答[19]。健脾益氣的代表藥黃芪提取物能調(diào)節(jié)與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子含量和NK細(xì)胞的殺傷能力，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬作用，增加T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞數(shù)量以及活性，增強(qiáng)特異性和非特異性免疫功能[20]；黨參中所含黨參多糖亦能促進(jìn)脾細(xì)胞增生，增強(qiáng)免疫相關(guān)因子IgG、IgG1、IgG2b抗體水平[21]；白術(shù)中所含白術(shù)多糖能激發(fā)非特異性IgG類抗體(交叉抗體)，并有人認(rèn)為白術(shù)多糖是提高機(jī)體免疫力較好的免疫調(diào)節(jié)劑[22]。健脾理氣藥不僅對(duì)肝癌的誘導(dǎo)階段有預(yù)防作用，且對(duì)癌變作用過程的促癌階段有阻斷作用；并證實(shí)健脾扶正法有刺激網(wǎng)狀系統(tǒng)吞噬活性、促進(jìn)蛋白質(zhì)及脂肪代謝，從而提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能的作用，在改善臨床癥狀、延長(zhǎng)生存期等方面具有明顯的效果[23]。不難看出，健脾益氣類方及健脾益氣中藥在增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和扶正抗癌方面具有積極作用。

此外，臨床治療在辨證的基礎(chǔ)上，有目的性選擇具有抗癌作用和抗癌活性成分的中藥而“辨病用藥”，對(duì)提高抗癌作用乃至提高臨床療效具有積極意義。據(jù)統(tǒng)計(jì)[24]，人參皂苷Rg3、香菇多糖、白術(shù)及莪術(shù)揮發(fā)油、黃芪提取物等健脾益氣中藥的有效成分對(duì)HepG2、SMMC-7721、H22、MHCC97H、SK-HEP-1、Hep3B、Bel-7402、BEL-7404等肝癌癌細(xì)胞系均有一定的抑制活性作用；其抗肝癌作用機(jī)制主要包括抑制細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞侵襲、遷移及外源性的死亡受體通路和內(nèi)源性的線粒體通路共同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞DNA的合成及抑制基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，從而提高機(jī)體腫瘤免疫及應(yīng)答能力。

從上述可知，這些“調(diào)護(hù)中洲”的健脾益氣類方及健脾益氣中藥的抗肝癌作用不容忽視；同時(shí)，配合選擇使用具有抗癌活性成分的“辨病用藥”對(duì)肝癌的臨床治療、抗肝癌的進(jìn)展及預(yù)防和控制轉(zhuǎn)移具有重要意義。

5 健脾和胃“顧護(hù)中洲”治法方藥的客觀療效得到臨床佐證

大量研究表明，對(duì)PLC運(yùn)用健脾益氣和胃的治法方藥來調(diào)護(hù)“中洲”具有客觀療效，臨床研究成果豐碩。如陜西中醫(yī)藥大學(xué)常占杰教授[25]治療肝癌常從脾胃立論，以健脾益氣為基本治法，常以補(bǔ)中益氣湯加減(炙黃芪、人參、炒白術(shù)、柴胡、升麻、當(dāng)歸、陳皮)等，對(duì)肝癌發(fā)熱的療效顯著。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院孫桂芝教授[26]在肝癌的臨證中亦十分重視補(bǔ)益脾胃和“治未病”原則，在肝纖維化、肝硬化階段進(jìn)行早期干預(yù)以“調(diào)護(hù)中洲”，對(duì)肝癌發(fā)生及肝癌發(fā)生后防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。常振步等[27]在西醫(yī)常規(guī)護(hù)肝治療肝癌的基礎(chǔ)上，配合以健脾益氣為主、結(jié)合化瘀解毒法對(duì)36例肝癌患者進(jìn)行了2、3、6個(gè)月和1年的臨床觀察，與33例西醫(yī)常規(guī)護(hù)肝治療組對(duì)照，結(jié)果2個(gè)月后生活質(zhì)量、中醫(yī)癥狀改善情況、治療前后瘤體變化及生活質(zhì)量Karnofsky評(píng)分等方面均優(yōu)于對(duì)照組(P值均<0.05)，治療組6個(gè)月及1年生存率分別50.0%和36.1%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的21.2%和12.1% (P<0.05)，這顯示了中西醫(yī)結(jié)合在提高患者生活質(zhì)量、改善癥狀和延長(zhǎng)生存期等方面的優(yōu)勢(shì)。亦有報(bào)道[28]運(yùn)用健脾理氣中藥配合放射治療肝癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾理氣法不僅能提高放療的耐受性，并能減少放療引起的不良反應(yīng)，總有效率及5年生存率(達(dá)30%以上)均優(yōu)于對(duì)照組。此外，尚有報(bào)道[29]肝切除術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥健脾化瘀法治療肝癌療效顯著，配合中藥后，減少了肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，并延長(zhǎng)了患者的中位無病生存期(治療組為28.7個(gè)月，對(duì)照組為22.6個(gè)月)；也延長(zhǎng)了中位生存時(shí)間(治療組為52.6個(gè)月，對(duì)照組為49.8個(gè)月)[29]。上述臨床研究結(jié)果，佐證了“顧護(hù)中洲”治法在PLC臨床中的重要作用和價(jià)值，尤其體現(xiàn)了在配合西醫(yī)放療、化療及手術(shù)治療中的互補(bǔ)作用和優(yōu)效性。

綜上，PLC的發(fā)生發(fā)展與多種因素導(dǎo)致“中洲”脾胃受損相關(guān)，“中洲不顧”脾胃運(yùn)化失常是PLC重要的病理機(jī)制和病理環(huán)節(jié)，脾胃虛弱為其重要發(fā)病基礎(chǔ)之一，隨著PLC的病理發(fā)展又可導(dǎo)致脾胃益損的“惡性循環(huán)”，故健脾和胃、“顧護(hù)中洲”是肝癌治療過程中改善運(yùn)化和升清降濁功能、培補(bǔ)水谷精微以扶正抗癌的重要舉措。而現(xiàn)代研究表明，健脾和胃類方和健脾益氣中藥以及相關(guān)辨病中藥具有明顯的提高機(jī)體免疫、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等抗癌的藥理作用，且大量的臨床研究佐證了健脾和胃“顧護(hù)中洲”治法方藥對(duì)PLC的客觀療效和優(yōu)勢(shì)。因此，筆者認(rèn)為，在PLC辨證論治的過程中，重視脾胃后天之本，“顧護(hù)中洲”，采用健脾益氣、健脾和胃類方藥，將有助于整體臨床療效的提高。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。