慢加急性肝衰竭長期預后轉歸的等級分析： 同病不同結局

董金玲，陳 煜

1 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心四科， 北京 100069；

2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在各種急性誘發因素作用下，在慢性肝病基礎上發生的急性肝功能失代償，伴隨著器官功能衰竭和短期高死亡率為特點的復雜臨床綜合征[1]。ACLF是我國最常見的肝衰竭類型，短中期病死率為50 %～90%[2]。其中HBV相關ACLF，占肝衰竭發生率的70%以上，病死率高達50%～60%[3]。臨床上引起 ACLF的常見急性事件包括細菌或病毒感染、短期大量飲酒以及手術，也有近40%的患者無明顯誘因[4]。目前ACLF治療措施包括處理ACLF的急性損傷因素，針對病因治療，促進肝細胞修復及再生，積極防治并發癥，必要時輔以人工肝或行肝移植術。臨床醫生應盡早準確評估患者預后，從而優化治療方案，達到降低病死率的目的。臨床觀察到ACLF患者≥24周預后轉歸常有如下情況[5]：(1)部分ACLF患者4周內快速痊愈或快速死亡；部分ACLF患者12周內逐漸恢復；部分ACLF患者病情僵持相當長的一段時間(12～24周)后逐漸恢復；部分ACLF患者病情逐漸惡化死亡；部分ACLF患者經肝移植存活或死亡。(2) ACLF患者疾病恢復后表現為慢性肝炎、可逆轉的肝硬化、代償性肝硬化或失代償性肝硬化。 ACLF病程有長有短，疾病具有潛在可逆性，主要死因為感染和器官衰竭，患者轉歸結局多樣化，本文就ACLF患者預后轉歸首次進行5個等級的描述。

1 ACLF的發病機制及疾病“可逆性”

ACLF是各種因素在慢性肝病基礎上，一次或多次急性打擊，造成不同程度的肝細胞大塊或亞大塊壞死，可伴有細膽管增生、膽汁淤積，大量炎癥細胞在肝臟內募集和kupffer細胞過激活，細胞因子或內毒素刺激免疫介導的肝臟病理損傷和全身炎癥反應綜合征，出現肝衰竭伴/或不伴多器官衰竭[6]。系統性炎性反應和易感染是 ACLF的典型病理生理學特點[4]。雖然不同國家區域ACLF的誘因、病因及發病機制不同，對疾病定義、診斷標準及預后評估體系不同，但部分ACLF的患者病情是具有可逆性的，即部分ACLF患者隨著時間推移，肝損傷表現為逐漸減輕，肝儲備改善，纖維化減輕，門靜脈壓力降低[7]。因此，臨床醫生需要具備對ACLF疾病更深層次的認知及對疾病發展趨勢的嚴密把控，盡早判斷患者可能的預后轉歸，采取恰當的個體化干預治療措施，改善患者預后。

2 ACLF預后轉歸分五個等級

ACLF的預后轉歸取決于肝細胞壞死的程度與范圍、背景肝病的程度與肝細胞再生能力及其他一些因素等[3]。肝細胞壞死的部位和范圍因誘因、病因及肝病背景不同而不同，早期識別和判斷ACLF患者疾病可能的發展及預后，采取個體化干預措施對疾病預后轉歸具有重大影響。本文按ACLF患者長期(≥24周)預后轉歸結局分為五個等級，Ⅰ級為理想的結局：無肝硬化；Ⅱ級為滿意的結局：代償性肝硬化，表現為可逆轉的肝硬化或持續代償性的肝硬化；Ⅲ級為可接受的結局：失代償性肝硬化，表現為失代償性肝硬化或慢性肝衰竭；Ⅳ級為移植后存活結局；Ⅴ級為死亡結局，分別闡述如下。

2.1 Ⅰ級：理想的結局 ACLF患者生存≥24周，無肝硬化。 ACLF患者在慢性非肝硬化基礎上，如病毒性慢性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等基礎上發生急性損傷，肝細胞損傷主要表現為氣球樣變，肝細胞水腫，肝細胞膜穩定性破壞，壞死程度和范圍相對小，在內科去除誘因，治療病因，積極控制并發癥及對癥、支持治療下，患者肝細胞再生能力較強，肝功能多在4周內恢復正常，ACLF預后結局綜合評價為慢性肝炎，無肝硬化表現，ACLF患者轉歸為Ⅰ級理想結局。從系統評分來看，Ⅰ級轉歸患者多數AARC評分[7]、COSSH-ACLFs[8]評分為1級。從ACLF新的臨床分型[5,9]來看，Ⅰ級轉歸患者多數為B型(快速恢復型)，患者不需要肝移植，可能不需要進行人工肝治療或較少次數的人工肝治療即可恢復。疾病恢復快，呈“V”字型，可表現有短暫輕度的并發癥，如少量腹水、Ⅰ期肝性腦病或輕度電解質紊亂等。患者相對花費少，疾病恢復較為順利，ACLF救治非常成功。少數D型(緩慢恢復型)患者在12周內經積極加強內科、人工肝和營養支持等綜合治療后，疾病緩慢恢復，亦可達到Ⅰ級理想結局。

2.2 Ⅱ級:滿意的結局 ACLF患者生存≥24周，有代償性肝硬化，表現為可逆轉的肝硬化或持續代償性的肝硬化。 ACLF患者多數在慢性非肝硬化基礎上，少數在代償期肝硬化基礎上，發生急性打擊，肝細胞腫脹，點狀、灶狀壞死，如橋接壞死和/或中央型融合性壞死，經內科綜合治療，患者肝細胞再生能力較強，患者獲得康復，表現為肝功能較長時間逐漸恢復(4～12周)，ACLF預后綜合評價為代償性肝硬化，表現為可逆性肝硬化或持續性代償性肝硬化，ACLF患者轉歸為Ⅱ級滿意結局。此級部分患者伴隨疾病修復，肝硬化表現可逐漸消失，轉為慢性肝炎，為Ⅱ級+，或者為代償性肝硬化表現為Ⅱ級-。從系統評分來看，Ⅱ級轉歸患者多數AARC評分[7]、COSSH-ACLFs[8]評分為1級。從ACLF新的臨床分型[5,9]來看，Ⅱ級轉歸患者多數為D型(緩慢恢復型)，需加強內科、人工肝和營養支持治療，促進肝臟再生，避免急于行肝移植，患者人工肝療效好，但治療頻次不等，部分需要較多次治療，ACLF救治成功。Ⅱ級患者在炎癥逐漸停止，再生修復中要格外重視處理纖維化修復，即積極抗纖維化治療，盡可能促使ACLF患者發生肝硬化逆轉，即由Ⅱ級- 轉變為Ⅱ級+，盡力避免由Ⅱ級發展成為Ⅲ級失代償性肝硬化。

2.3 Ⅲ級:可接受的結局 ACLF患者生存≥24周，有失代償性肝硬化，表現為失代償性肝硬化或慢性肝衰竭。ACLF患者多數是在慢性肝炎或肝硬化代償期基礎上，即背景肝病的程度尚可，為非失代償性肝硬化，在各種誘因及病因的作用下發生急性損傷，肝細胞壞死程度和范圍相對較大，可有膽汁淤積、炎細胞浸潤等，出現全小葉壞死或片狀融合性壞死，表現為細膽管增生、肝細胞再生及一定程度的纖維化修復，經過較長時間(部分歷經4～12周，甚至>12周)患者肝功能逐漸恢復，綜合評價為失代償性肝硬化或發展為慢性肝衰竭，Ⅲ級為可接受的結局。從系統評分來看，Ⅲ級轉歸患者多數CLIF-SOFA評分[10]、COSSH-ACLFs評分[8]為2級，少數為3級。從新的臨床分型[5,9]來看，Ⅲ級轉歸患者多為D型(緩慢恢復型)和E型(緩慢持續型)。 D型患者經4～12周的內科、人工肝和營養支持等保守治療肝功能逐漸恢復。E型患者肝臟恢復時間往往大于12周或更長，接受人工肝治療有可能會加快病情恢復，但效果不肯定。Ⅲ級患者歷經較長時間內科及人工肝綜合治療后疾病緩慢恢復，易并發感染及多臟器損傷，常伴有肝硬化失代償性并發癥，如腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、電解質紊亂等。患者花費相對于肝移植少，為可接受的結局。Ⅲ級患者應在積極治療病因及并發癥的同時加強抗纖維化及營養支持治療，力爭患者由Ⅲ級轉變為Ⅱ級代償性肝硬化，而不是發展為慢性肝衰竭。

2.4 Ⅳ級:移植后存活結局 ACLF患者肝移植后生存≥24周。患者可在任何慢性肝病基礎上發生急性打擊，背景肝病的程度可輕可重，造成的壞死程度和范圍非常大，出現大塊壞死，肝細胞壞死范圍和速度超過肝細胞再生速度，這種過度的細胞壞死同時激發了顯著的體內免疫反應，可表現為大量炎癥細胞浸潤及免疫介導病理損傷，內科治療評估療效差，難以挽救患者生命，應盡早行肝移植，否則病死率極高，為Ⅳ級移植后存活結局。從系統評分來看，Ⅳ級轉歸患者多數CLIF-SOFA評分[10-11]、AARC評分[7]、COSSH-ACLFs評分[8]為2～3級，MELD評分大于25分進入緊急肝移植行列。從新的臨床分型[5,9]來看，Ⅳ級轉歸患者多數為A型(快速進展型)和C型(緩慢進展型)，部分為E型(緩慢持續型)。A型患者病情進展快，疾病進展可呈“斷崖式”下跌，應緊急或優先考慮肝移植，人工肝治療的效果可能較差或者沒有人工肝干預的時機。C型患者肝細胞再生能力較差，疾病緩慢進展，可進入肝移植隊列，等待或擇期肝移植，人工肝療效可能不理想，建議可多頻次人工肝治療，幫助其成功過渡到肝移植階段。E型患者疾病遷延不愈大于12周，人工肝治療有可能會加快病情恢復，但效果不肯定，部分患者接受肝移植存活。ACLF患者內科及人工肝保守治療效果差，花費高，必須行肝移植方可挽救其生命。

2.5 Ⅴ級:死亡結局 ACLF患者可在任何慢性肝病基礎上發生急性打擊，背景肝病的程度可輕可重，除Ⅳ級程度的肝細胞壞死和炎癥外，引發系統性炎癥反應綜合征和免疫功能障礙，導致患者容易繼發嚴重感染，組織學多數可見膿毒/敗血癥表現。ACLF經內科積極綜合治療或行肝移植術，患者病情持續惡化，病程中常伴肝外器官衰竭，出現多種嚴重并發癥，繼發嚴重感染，或發生移植術后免疫排斥等多臟器功能衰竭，最終死亡，預后轉歸為Ⅴ級死亡結局。從系統評分來看，Ⅴ級轉歸患者多數CLIF-SOFA評分[10]、AARC評分[7]、COSSH-ACLFs評分[8]為3級，MELD評分多≥30分(3個月病死率≥83%)。從新的臨床分型[5,9]來看，Ⅴ級轉歸患者多為A型(快速進展型)和C型(緩慢進展型)，部分為E型(緩慢持續型)及肝移植后死亡者。A型患者病情快速進展，短時間內未見內科或人工肝療效，或在等待肝源期間，病情急劇惡化而死亡。C型患者在等待/擇期肝移植及較多頻次人工肝治療過程中，疾病緩慢進展出現多種并發癥或繼發嚴重感染而死亡。部分E型患者疾病遷延不愈，多在肝硬化失代償基礎上，疾病反復起伏不定，在某些加重因素作用下而死亡。部分肝移植后患者出現繼發嚴重感染、多臟器衰竭或移植后免疫排斥等并發癥而死亡。

3 小結

總之，ACLF的臨床治療尚無特異有效的治療手段，強調綜合治療，包括內科基礎治療、人工肝支持治療和肝移植治療三方面。深入了解ACLF患者可能的預后轉歸結局，在臨床管理路徑中分析、評價患者可能的預后轉歸，選擇個體化干預措施，將高病死率與低病死率患者區分開，將必需肝移植與非肝移植治療區分開，從而更高效合理利用醫療資源，達到挽救患者生命的目的。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：董金玲負責資料分析，撰寫文章，修改論文；陳煜負責課題設計，擬定寫作思路，指導文章撰寫并最后定稿。