急性缺血性腦卒中患者微栓子監測的研究進展

梁柯

根據《中國腦卒中防治報告2017》[1]，腦血管病在我國是造成減壽的第一位病因；到2030年，我國腦血管病事件發生率將比2010年升高約50%，預計增加120萬例次。而在所有的腦血管病中，缺血性腦卒中排在第一位，占70%以上。隨著國家腦卒中篩查與防控工程、卒中中心建設的不斷推廣、深化、完善，腦卒中的一級預防和二級預防受到了空前的重視，急性缺血性腦卒中的緊急救治技術在得到持續的發展和規范化，為降低本病發病率、死亡率、致殘率、復發率打下了堅實的基礎。

多年以來，血液中微栓子的存在被認為是缺血性腦卒中的眾多獨立危險因素之一，而TCD又被認為能、甚至是唯一能偵測到血液中活動微栓子信號(MES)的無創性檢查方法[2]，在臨床醫療領域得到了比較廣泛的應用。基礎研究方面，Zhou等[3]也已經成功地建立了相關的兔模型。本文對該方法的應用范圍作一綜述，重點是在急性缺血性腦卒中方面的應用。

1 TCD MES監測的歷史與沿革

TCD的MES監測，最初是由Spencer等[4]于1990年提出的。他們發現TCD可以偵測到頸動脈內膜切除術患者的腦動脈血流中活動的固體顆粒，如聚集的血小板或血栓碎片等，并稱之為MES。1995年，對于MES的識別標準，專家們達成的共識是[5]：<300 ms的短時程；相比背景血流強度，≥3 dB；以單向性作為栓子信號的必備特征；在心動周期的任何一點均可隨機出現；栓子通過取樣容積時有可能引起血流速度的改變；伴有哨笛聲或鳥叫聲，且其聲調與血流速度成正比。此后，有大量文獻報道TCD MES監測在醫療領域的廣泛應用，認為其突出的優點是無創性，可對血液循環中的MES作出實時、動態的監測；歐洲卒中組織亦將TCD定為腦血流MES監測的唯一方法[6]；《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]也推薦將TCD MES監測作為血管病變的檢查方法之一，但是特別提出操作者的技術水平和骨窗影響是其局限性。

2 TCD MES監測的臨床應用

TCD MES監測在臨床許多科室中都有實用性的研究或嘗試，其中文獻報道最多的是在神經科(包括神經內科和神經外科)的應用。

2.1 神經內科 TCD MES監測在醫療領域的應用，以神經內科的缺血性腦血管病方面最廣泛，后有詳述。

2.2 神經外科 TCD MES監測在神經外科，目前報道主要用于出血性腦血管病特別是蛛網膜下腔出血的監測，但是檢出率并不高，對臨床病情輕重和預后的判斷意義不大[8-9]；其次是用于頸動脈內膜剝脫術(CEA)后的監測，這個臨床意義比較大，因為手術后血管內膜裸露是血小板聚集的始動因素，因此有學者[10]認為CEA后的腦梗死多與繼發的微栓子有關。

2.3 其他 TCD MES監測在心血管內科常用于心房顫動[11]、人工瓣膜[12-14]、心臟黏液瘤[15]、主動脈夾層[16]、卵圓孔未閉[17]等的監測；風濕免疫科也用于狼瘡并發腦梗死的監測[18]；也有人用于惡性腫瘤[19]、年輕成年人腦血管事件與抗磷脂抗體的關系研究[20]；更有人用于接受體外膜氧合(ECMO)的患者[2]。

3 TCD MES監測與缺血性腦血管病

3.1 顱內外血管病變 TCD MES監測用于顱內外血管狹窄，主要是研究其在前循環和后循環血管不同程度病變中的檢出率，并分析與TIA、卒中、死亡的關系[21-22]，其中又以在頸動脈方面的研究為多。Best等[23]對一些前瞻性的研究進行薈萃分析后提出，TCD可為臨床提供頸動脈疾病患者發生卒中風險的有價值信息，從大多數患者來看，技術上是可行的；但是，薈萃所得的證據總體上偏弱，還不足以作出明確的推薦。有證據表明，TCD MES監測在對無癥狀頸動脈狹窄發生卒中風險的預測價值方面，持續1 h的記錄中得到2個以上MES者，準確性會增加[24]；并同時提示高危、不穩定的無癥狀斑塊，或者斑塊表面有血栓[25]。2017年Spence[26]提出，美國有90%的無癥狀頸動脈狹窄(>60%)患者接受介入手術治療，但是這些患者中的90%可以通過積極的藥物治療獲得更好的效果，介入治療有可能并未獲益卻反而有害。所有無癥狀頸動脈狹窄患者中，僅有10%～15%處于高度卒中風險之中并可能獲益于介入治療，這部分患者需要被準確識別出來。而識別這些患者是否為高風險，作者提出有多種指標，如潰瘍斑塊、游離的透明斑塊、MRI所見的斑塊內出血、PET CT所見的斑塊炎癥、TCD檢出微栓子等，但是得到充分驗證的是后者，其獲得了兩組各為468例和467例患者(均為癥狀性頸動脈狹窄)的證實。前者為2010年Spence等[27]的研究，入組者為通過多普勒峰值速度測定>60%的無癥狀頸動脈狹窄患者；后者為2010年Markus等[28]的多中心國際前瞻性觀察研究，患者來自全球范圍的26個中心，均為通過超聲評定，無癥狀頸動脈狹窄≥70%。因此，作者認為無癥狀頸動脈狹窄患者未進行高風險評估之前，不應進行頸動脈內支架成形術(CAS)或頸動脈內膜剝脫術(CEA)；狹窄的百分率不是良好的評估指標，能改善介入治療風險/效益比的最好方法，是TCD MES。

3.2 急性缺血性腦梗死 早在1997年，學者Sliwka等[29]就報道了急性缺血性腦卒中患者腦動脈內MES的陽性率為9.3%～51%，其數量會隨著時間而明顯下降。此后，相關研究逐漸增多。

3.2.1 MES與急性缺血性腦卒中病因的關系 大動脈粥樣硬化性卒中方面的MES研究占大多數；心臟疾病如心房顫動方面的MES研究較少，即便有也是局限于消融器械等的對比。

2001年Kimura等[30]報道，TCD MES監測陽性的患者MRI DWI無癥狀的小病灶檢出率比MES監測陰性的患者更高。也是2001年，Gucuyener等[31]的一項前瞻性對照研究報道，觀察組400例，對照組200例，平均年齡55.7歲，有缺血性腦血管事件的患者，其MES的檢出率明顯高于對照組(P<0.00001)，而且前循環部分或全部供血區梗死者比腔隙性腦梗死和TIA者高，認為TCD MES對大血管供血區梗死的MES檢出率預測作用更優(即被檢測到的可能性更高)。國內學者白向東等[32]報道，MES的檢出率與急性缺血性腦卒中的梗死灶數量有一定的關系，單發梗死灶的檢出率是38.3%，而多發梗死灶則高達68.8%(P<0.01)，認為這些均與顱內外大動脈粥樣硬化有關，這一結果有待更多研究加以驗證。Idicula等[33]報道40例平均年齡為70歲的缺血性腦卒中患者，同側和對側大腦中動脈的MES檢出率均為25%，高齡、高NIHSS分值、顱內血管狹窄、腦栓塞是檢出率高低的預測因子，但未發現檢出MES對預后有預測意義。陳靜[34]的TCD MES監測結果表明，患者存在頸部斑塊、不穩定性斑塊以及內膜增厚時的MES陽性率顯著高于無以上情況患者的MES陽性率(P<0.05)。錢平安等[35]也得出同樣的結論，并發現隨著頸動脈硬化及狹窄程度的增加，MES的陽性率也呈上升趨勢，而且大面積腦梗死患者的MES陽性率顯著高于小面積腦梗死和TIA的患者。尹麗鶴等[36]研究了明確診斷為急性大動脈粥樣硬化性腦梗死的患者100例，26例病灶側大腦中動脈出現MES 20例(76.92%)，而非病灶側大腦中動脈出現MES 6例(23.08%)(P<0.05)。

較早期(2000年)有學者[37]報道一項對大腦半球卒中的前瞻性研究結果，MES的檢出率，在大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、隱源性卒中患者分別為20.5%、17.1%、5%，在腔隙性腦梗死患者未檢出。

其他卒中類型：抗磷脂綜合征(APS)能同時累及多血管供血區而引起缺血性腦卒中[38]。Specker等[39]首次觀察到，APS患者MES的檢出和有卒中病史之間、MES檢出的數量與抗磷脂抗體的滴度之間密切相關。隨后Rademacher等[40]的研究也得出了相同的結果。因此，TCD MES被推薦作為預測APS患者，特別是多血管供血區缺血性卒中患者未來血栓事件的評估工具。

MES監測能解釋卒中的病因學以及防治的效果，但需注意監測時間。Aarli等[41]以六氟化硫微泡作為超聲對比劑用于健康志愿者，研究微泡被TCD檢測到的持續時間，發現微泡可于12～77 min內被檢測到，之后逐漸減少至消失。該研究認為，如想檢測卒中相關性的MES，至少也要監測這么長時間。

3.2.2 MES與急性缺血性腦卒中預后的關系

3.2.2.1 近期預后 李瑾等[42]分析了TCD MES監測結果與缺血性腦血管病進展的相關性，發現進展性腦梗死組的MES檢出率比非進展性者陽性率高(12.7%vs.1.8%，P<0.05)。

最近(2020年)Bazan等[43]認為，腦卒中急性期MES的存在尚不清楚，其與卒中風險分層和患者預后相關性的作用和臨床應用也尚未明確，故采用TCD來評價111例缺血性腦卒中發生48 h內MES的情況，研究終點是風險分層、發病率、死亡率、復發率，并隨訪6個月。MES與風險分層的相關性采用優勢比獲得，與卒中復發率、發病率、死亡率的相關性采用多元回歸分析。結果顯示，MES檢出率為7%，并發現與癥狀性頸動脈病明顯相關(P<0.001)，檢出的時間更短(P=0.02)，復發時間也短(P=0.009)。因此，MES可作為卒中早期復發的預測因子。

2000年Serena等[37]就報道MES與早期卒中復發和更嚴重的卒中癥狀有關。另一項對125例缺血性卒中患者的研究[44]表明，發病后48 h有42%的MES陽性患者MRI DWI出現新的缺血病灶，而MES陰性患者僅有15%。

Kargiotis等[45]認為，TCD MES監測檢測到栓子表明有微栓子進入顱內血循環，是隱源性卒中或復發性TIA，實時發現、定位、量化腦血栓形成的金標準，是卒中早期復發的獨立預測因子，其操作無創、費用低廉，可床邊進行，易重復。但也需注意，MES的檢出與否及栓子負荷的高低，依賴于TCD的監測時長，抗血小板和抗凝的雙抗治療也會減少MES的檢出率。大動脈粥樣硬化型的急性缺血性腦卒中患者，他汀類藥物預治療也會降低MES的檢出率及其負荷[46]。急性多供血區的血栓性腦梗死常與潛在的嚴重臨床狀況有關，包括高度“活性”的血栓基因等，這些狀況會反過來又導致早期的高復發率。對這些臨床狀況作及早診斷、風險分層、積極治療，從而預防繼發血栓和臨床病情惡化顯得猶為重要，有助于更有效的定向治療。

3.2.2.2 遠期預后 TCD MES的檢出率及其栓子負荷與急性缺血性腦卒中患者遠期預后的關系的文獻報道尚少。有學者[33]隨訪2年認為，在急性缺血性腦卒中的急性期檢出MES不能提示腦梗死不良預后，也不能預測復發的可能；但這個研究是非對照研究，入組病例40例，平均年齡70歲。Jiang等[47]分析了TCD MES的檢出率與不同TOAST分型遠期預后的關系，結果顯示，各型之間MES的檢出率有顯著的統計學差異(P=0.025)，MES的檢出率與冠心病史(P<0.001)、抗栓治療(P=0.045)、低密度脂蛋白升高(P=0.036)明顯相關。值得提出的是，該研究還發現入院第1 d、第7 d的NIHSS和MES無關。

從TCD MES的發現并開始臨床應用至今，已有比較長的時間跨度，在國外的研究熱度比較高，主要涉及神經科，其次是相關的學科如心血管內科、內分泌科、腫瘤科等。國內做得比較少，且只有為數不多的大型醫院和較小型醫院開展。研究的熱點多集中于顱內外血管病變和急性缺血性腦卒中的MES檢出率及其與卒中病因、近期預后的關系，而且還存在爭議；遠期預后方面的研究明顯缺乏。因此，TCD MES在急性腦血管疾病的應用，還需要更多的研究。