肝門部膽管癌手術切緣的研究進展

王藝睿，劉碩琛，李相成

南京醫科大學第一附屬醫院 肝膽中心，南京 210029

膽管癌是目前第二常見的原發性肝臟惡性腫瘤，發病率僅次于肝細胞癌。近幾十年，其發病率不斷上升，但5年生存率仍然較低，約為10%。根據解剖位置，膽管癌可分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌以及肝外膽管癌[1-2]。肝門部膽管癌是一種起源于膽囊管以上，二級膽管以下的膽道上皮惡性腫瘤，占膽管癌的50%～60%，又稱Klatskin瘤[3-4]。因其惡性程度較高，預后較差，對放化療均不敏感，且部分患者出現癥狀時已喪失根治性手術的機會，因此在治療上存在一定的困難。目前，對于肝門部膽管癌患者，根治性切除(R0切除)是唯一可能有效的治療方法[5-6]，手術切緣的性質可作為預測患者長期預后的重要因素。

1 手術切緣的組成

肝門部膽管癌的手術切緣可分為膽管切緣與環周切緣。膽管切緣又稱縱向切緣，分為近端膽管切緣和遠端膽管切緣。近端膽管切緣為腫瘤切除后，從膽管近肝殘端的邊緣組織所取的一段袖帶；遠端膽管切緣是從切斷的遠端膽總管上取下的一段袖帶。對于膽管切緣目前已形成較為統一的認識和取材方法，但環周切緣的定義及標準目前尚存爭議。環周切緣最早于2005年由Sakamoto等[7]提出，定義為腫瘤與肝臟、肝門部軟組織及周圍脈管系統、神經叢的交界，并首次作為預測膽管癌預后的影響因素。

2 切緣陽性的定義

膽管切緣陽性的判斷方法較為統一，與其余大多數腫瘤類似，顯微鏡下發現腫瘤細胞殘留則為切緣陽性，即R1切除；未發現腫瘤細胞殘留則為切緣陰性，即R0切除[8]。然而，肝門部膽管癌的環周切緣因其所涉及解剖結構的復雜性，目前尚未形成統一的取材方法。Shinohara等[9]通過取肝門周圍神經叢和血管周圍軟組織等標本進行冰凍切片分析，進而確定環周切緣的性質，若沿肝臟切面或肝十二指腸韌帶切面發現腫瘤細胞即為環周切緣陽性。而Stremitzer等[10]的研究中，其將切緣分為環周切緣與外科切緣，將環周切緣中的肝臟切面歸為外科切緣，認為在肝十二指腸韌帶切緣周圍的軟組織及其淋巴結中發現腫瘤細胞即為環周切緣陽性。此外，如何界定肝門部膽管癌環周切緣陽性的范圍尚無相關文獻報道。胰頭癌的環周切緣可暫為參考，其切緣陽性的定義目前主要有兩種標準。英國皇家病理學會認為距離外科環周切緣1 mm內發現癌細胞，則環周切緣為陽性。而國際抗癌聯盟是以切緣表面有無腫瘤細胞判斷環周切緣是否為陽性。英國皇家病理學會的1 mm標準來源于直腸癌的環周切緣研究，直腸癌行切除后，切緣與腫瘤細胞之間的距離小于1 mm時，其局部復發率和遠處轉移率明顯增加。此外，有研究[11]表明：結合兩種環周切緣標準將病例分為環周切緣處、距離環周切緣1 mm以內、距離環周切緣1 mm以上3組，結果表明3組病例生存時間逐步延長(P<0.05)。因此，肝門部膽管癌環周切緣的定義、范圍、分層(如累及周圍血管、神經叢等軟組織的程度分級等)，仍需未來的進一步研究確定。

3 切緣性質與患者預后的關系

目前研究[12-16]表明，針對可行根治性切除的肝門部膽管癌患者，手術切緣被認為是影響患者預后的一個重要的獨立因素。R0切除雖然具有一定的技術難度，但能夠改善患者長期預后。2009年—2015年，本中心共有115例患者行肝門部膽管癌根治性切除術，R0切除的患者其1、3、5年生存率分別為88.6%、46.4%和29.7%，而R1切除的患者1、3、5年生存率分別為45.5%、13.4%和0。此外，R0切除患者與R1切除患者的腫瘤復發率分別為15.0%、60.6%。同時，Komaya等[17]研究也證明，R0切除的患者5年累積復發率遠低于R1切除的患者(57% vs 86%，P<0.001)。在復發方面，R1切除的患者因局部尚存腫瘤細胞殘余，術后以局部復發多見，而R0切除的患者術后復發多見于遠處轉移。可以看出，R0切除的患者長期預后優于R1切除的患者。

術中冰凍病理提示膽管切緣陽性時，是否行再切除尚存爭議。Zhang等[18]對多中心的215例肝門部膽管癌患者進行回顧性研究發現：初次R0切除、二次R0切除與R1切除的3組患者中，術后短期生存數據(30 d內病死率、平均住院時間等)無明顯的統計學差異。在長期預后方面，初次R0切除組中位生存時間為22.3個月，5年生存率為23.3%；二次R0切除組中位生存時間為30.6個月，5年生存率為30.6%，兩組差異無統計學意義(P=0.804)，甚至二次切除R0患者的長期預后優于初次R0切除，筆者考慮該結果可能是因初次R0切除患者較二次切除R0多為早期復發，存在一定比例假陰性。而初次R0切除與R1切除相比，中位生存期(22.3個月 vs 18.5個月)、5年生存率(23.3% vs 7.9%)之間雖存在一定差異，但尚無統計學意義(P=0.08)。二次R0切除與初次R0切除相比，患者預后無明顯差異(HR=0.9，P=0.829)。但也有部分研究[15,19]表明，二次R0切除對改善長期預后無明顯影響。這可能與各研究中心采取的手術術式差異有關。Shingu等[15]提出，對于肝門部膽管癌患者，切除1 cm以上的膽管是很難完成的，而對于切緣陽性的患者，僅切除5 mm以下的膽管并不能明顯改善患者長期預后。故對切緣陽性的患者行再切除時，需要切除足夠范圍的切緣，甚至行血管重建才能盡可能達到R0切除的目的[20-23]。筆者認為，雖然行再次切除具有一定的技術難度，但在條件允許的情況下，行二次R0切除可使患者長期預后獲益。

大多數肝門部膽管癌手術切緣的研究均為膽管切緣，只有少數研究為環周切緣。肝門部膽管癌手術中也僅有10%提交了環周切緣的病理評估[24]。然而，目前有研究[9,17]提示環周切緣陽性是導致肝門部膽管癌患者R1切除的最常見原因，也是影響患者長期預后的獨立因素之一。Shinohara等[9]研究結果顯示，環周切緣陽性與遠端膽管切緣陽性兩組患者中位生存時間及5年生存率之間無統計學差異(P=0.583)。然而，在Stremitzer等[10]研究中，由于其對環周切緣的定義不同，在對僅有環周切緣陽性與外科切緣陽性兩組進行比較時發現，前者長期生存預后更好(中位生存期：32.7個月vs 14.5個月，P<0.05)。因此，環周切緣的精確評估有助于判斷切緣性質及預測患者預后，可作為患者術后綜合治療方案選擇的重要參考指標之一。

4 如何提高R0切除率

對于肝門部膽管癌患者，臨床醫生通常根據術前影像學檢查，判斷Bismuth-Corlette分型及腫瘤的可切除性，選擇合適的手術方案。然而，針對BismuthⅠ、Ⅱ型患者是否需要肝葉聯合切除尚存爭議。Miyazaki等[25]認為，BismuthⅠ、Ⅱ型患者僅行肝外膽管切除術在R0切除率與總體生存率方面較聯合肝葉切除無明顯差異，并能提高手術安全性，有效預防術后肝衰竭。但Xiong等[26]和陳亞進等[27]認為，聯合肝葉切除可以提高R0切除率，降低術后復發率，提高患者長期生存率。Ikeyama等[28]曾提出，BismuthⅠ、Ⅱ型患者的手術方案選擇應基于術前膽管造影及腫瘤組織學分型。對于結節型和浸潤性的肝門部膽管癌，聯合右半肝切除預后較好。而乳頭狀的肝門部膽管癌，可僅行肝外膽管切除術。

對于進展期(Bismuth Ⅲ、Ⅳ型)的肝門部膽管癌，半肝切除及尾狀葉切除是較常見的手術方式。右半肝切除術主要適用于Bismuth Ⅲa型肝門部膽管癌，而左半肝切除術主要適用于Bismuth Ⅲb型肝門部膽管癌。對于Bismuth Ⅳ型的肝門部膽管癌，手術術式主要取決于腫瘤部位、有無侵犯門靜脈/肝動脈以及肝功能儲備情況，尚無統一標準[29]。由于解剖因素，左半肝切除手術切面通常距肝門部較近，更容易導致切緣陽性。而右半肝切除術及肝三區切除術中因切面距肝門部較遠，出現切緣陽性的可能性較小。同時，在T3、T4期的高級別腫瘤中，切緣陽性率也明顯升高[9]。因此，對于可能出現切緣陽性的患者，在肝功能儲備允許的基礎上可以考慮行血管重建或肝三區切除術。此外，由于解剖的特殊性，膽管癌細胞可以沿左肝管、右肝管及左右肝管匯合部的尾狀葉膽管分支直接侵犯尾狀葉[30]。多項研究[31]證實，聯合全尾狀葉切除術可以有效提高R0切除率，建議常規行全尾狀葉切除術。

手術方案的確定還需結合冰凍快速病理分析。當術中快速病理示切緣陽性時，應盡可能行二次切除，保障陰性切緣。除膽管切緣外，肝十二指腸韌帶淋巴結及周圍軟組織也應清掃并提交病理分析，確定環周切緣的性質，降低R1切除的發生率。

由于環周切緣解剖的復雜性，術者與病理醫師的溝通及合作至關重要，有利于獲得準確的病理分析。此外，正如已應用于胰頭癌中的KRAS突變分析[32]，分子水平的切緣分析可提高病理的準確性，這將使環周切緣的精確診斷在未來成為現實。

5 小結

肝門部膽管癌手術切緣性質是影響患者長期預后的重要因素之一，為了改善患者的長期預后，筆者建議應根據患者的術前影像學檢查、肝功能儲備等指標選擇合適的手術術式，并結合術中冰凍病理分析，確定最終的手術范圍，盡可能實現根治性切除，獲得陰性切緣。此外，肝門部膽管癌環周切緣的病理送檢有助于更加精確地評估切緣的性質，預測患者的長期預后，指導術后輔助治療。但環周切緣的定義及規范取材仍需統一。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王藝睿負責擬定寫作思路，檢索文獻，撰寫論文；劉碩琛負責檢索文獻，撰寫論文；李相成負責指導、修改論文并最終定稿。