肌炎自身抗體檢測在間質性肺疾病中的臨床應用

周倩 唐小葵

間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一組以不同程度炎癥和纖維化為特征的彌漫性實質性肺損傷[1]，是特發性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)尤其是多發性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis, PM/DM)常見的肌肉外受累，發生率為5%～80%不等[2]，死亡率超過40%，影響預后[3-4]。肌炎自身抗體分為肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibody, MSA)和肌炎相關性自身抗體(myositis associated autoantibody, MAA)。MSA包括抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase, ARS)抗體如抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS抗體等，其余非抗ARS抗體如抗MDA5、SRP、Mi-2、NXP2、TIF1-γ、SAE抗體等。MAA包括抗Ro52、PM/Scl、U1-RNP、Ku抗體等。肌炎自身抗體作為血清標志物，在臨床癥狀出現或疾病確診前就可被檢測到，其在IIM中的臨床應用相關研究已廣泛開展，IIM患者MSA陽性率為60～70%，MAA陽性率約為20%[5]，一些抗體具有相應臨床特點，例如抗TIF1-γ抗體陽性的肌炎有高風險發生癌癥，抗Mi-2抗體與DM特異性的皮疹相關，抗NXP2、抗SRP抗體陽性者更容易出現肌無力等[2]。許多研究也提示肌炎自身抗體與ILD之間存在廣泛聯系，本文就肌炎自身抗體檢測在間質性肺疾病中的臨床應用做一綜述。

肌炎自身抗體檢測在ILD中的病因診斷價值

既往PM/DM大多采用1975年Bohan/Peter提出的診斷標準，其中未納入肌炎自身抗體[6-7]，如今肌炎自身抗體對于IIM的診斷價值逐步提高，2017年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕協會就提出把抗Jo-1抗體納入IIM診斷標準[8]。此外，肌炎自身抗體在ILD中的病因診斷價值也逐步顯現。

ILD作為少見疑難疾病，病因多樣，臨床常出現病因不明的情況。而部分肌炎自身抗體已知對某種疾病類型具有一定特異性，可為ILD的病因診斷提供思路。例如抗MDA5抗體常見于無肌病型皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)。抗Ku、抗PM/Scl抗體對PM重疊硬皮病有一定特異性。抗PL-12及抗KS抗體常見于無肌炎的ILD。值得注意的是，特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)患者的抗ARS抗體陽性率約為10%～38%[9-11]，這種情況可能是ILD作為首發表現，IIM在其后的隨訪中才被確診，而肌炎自身抗體在這之前就可呈血清陽性，但也有研究指出，部分IIP患者可能多年都不會發生IIM[10]。Gandiga等人研究了102例排除了DM/PM/CADM的ILD，但仍有10例MSA陽性，18例MAA陽性[12]。Fidler等研究了165例IIP，其中44例(26.7%)肌炎自身抗體為陽性，14例(8.5%)的診斷在肌炎自身抗體檢測后被改變，而其中已有3例患者因診斷不明行外科肺活檢，2例因誤診為特發性肺纖維化接受了抗纖維化治療[13]。在我們之前的研究中，63例肌炎自身抗體陽性的不明原因ILD中，診斷為ASS-ILD 22例(34.9%)、PM/DM-ILD18例(28.6%)、自身免疫特征的間質性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)23例(36.5%)。

故病因不明的ILD患者無論有無肺外表現，均應重視肌炎自身抗體篩查，有助于明確病因，避免誤診為特發性肺纖維化接受昂貴且使用證據不足的抗纖維化治療，或由于診斷困難接受高風險的肺活檢手術，而肌炎自身抗體陽性的ILD病因也不單單指向IIM，也應考慮IIP、IPAF、其余結締組織疾病相關的重疊綜合征等。

各種肌炎自身抗體與ILD發生的關系

一、ILD發生率高的肌炎自身抗體

1 抗ARS抗體 ILD發病率最高超過90%[9,14-17]，遠高于抗ARS抗體陰性者的23%～40%[5,18]。抗ARS抗體偶爾也與PM/DM-ILD的快速進展有關。在Shi等的研究中，94.4%的抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome, ASS)有ILD，其中8.9%發展為快速進展型ILD(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)。在Chen等的研究中，25%的抗ARS抗體陽性ILD發生快速進展[19]。與抗Ro52抗體的共存增加出現RP-ILD的幾率[20]。抗ARS抗體具有異質性，抗Jo-1抗體與非抗Jo-1抗體之間的差異常受到研究者關注。

(1)抗Jo-1抗體 是抗ARS抗體中最常見也是受到關注較多的一種抗體，見于15%～30%的IIM患者[9]，ILD發病率高達66%～90%[2,16,21-22]，在初診時可能無癥狀[23]。

(2)非抗Jo-1抗體 其與ILD的聯系曾被低估，一項對3487例IIM患者的Meta分析提示，非抗Jo-1-ASS的ILD發生率高于抗Jo-1-ASS[18]。抗PL-7/PL-12抗體約占抗ARS抗體的10%～34%，ILD發生率約為54%～100%[14,21]，高于抗Jo-1抗體陽性者[24]，并且程度可能更重[25]，Mecoli等人提出嚴重程度為：抗PL-12抗體>抗PL-7抗體>抗Jo-1抗體[24]，ILD在診斷時更易有呼吸系統癥狀，常先于肌炎發生[21]，并可能表現為無肌炎的ILD[10,23]。Marie等人研究了15例抗PL-7抗體陽性的ASS，其中14例出現ILD，并提出應把抗PL-7抗體陽性的ASS視作一個臨床譜，注意其肺部癥狀從無到進行性、急性發作，其中大部分肺部癥狀呈進行性發作，Long、Shi等人提出此抗體陽性者RP-ILD發生率增加[20,23]。抗EJ抗體在抗ARS抗體中占比很低，主要見于DM[9]，此抗體陽性者ILD常見[2]，既往有研究提示抗EJ抗體陽性ASS的ILD發生率約為74%～90%[26]，相較于抗Jo-1抗體陽性的ASS，更容易以ILD首發且更易急性發作[21]。抗KS抗體的ILD發病率高，一項關于8例抗KS抗體陽性患者的研究中，7例(88%)出現ILD，以慢性臨床癥狀為主[24]，多項研究提示此抗體常見于無肌炎的ILD[10,27]。抗OJ抗體罕見，但與ILD聯系緊密，ILD發生率為95%～100%[24]，有學者提出，和其他抗ARS抗體相比，此抗體獨特之處在于與ILD的相關程度高于肌炎、雷諾現象等，有時ILD為唯一臨床表現[23,28]，故可考慮將其看作為一個單獨的亞型。

2 非抗ARS抗體 抗MDA5抗體最初在CADM患者血清中發現，后來抗原被確定為由MDA5基因編碼的RNA螺旋酶[23]。抗MDA5抗體與ILD有強烈關聯[2]。RP-ILD與抗MDA5抗體的緊密聯系最初是被日本的Sato等人關注到，后由東亞、美國、歐洲多個研究證實[10]。Fukamatsu等研究了59例DM，7例抗MDA5抗體陽性者有6例(86%)存在ILD[16]，Nakashima等報道13例抗MDA5抗體陽性患者中12例(92%)有ILD，抗MDA5陽性的CADM患者ILD患病率為50%～100%，高于其余類型IIM[5]。約33%～87%的抗MDA5抗體陽性ILD會出現快速進展[5,16,19,24]，抗MDA5抗體陽性的PM/DM患者比陰性者有20倍的幾率發生RP-ILD[4]。1型干擾素水平升高和炎癥細胞因子的產生可能參與RP-ILD的發展[29]。但抗MDA5抗體的臨床表型似乎與種族有關，在北美人群中，此抗體陽性者并不總是出現ILD或RP-ILD，部分病例以炎癥性關節炎起病，更傾向于一種ASS的模擬[22,24]。抗SAE抗體最初于2007年在DM患者血清中發現，但陽性率不超過10%，ILD發生率為18%到98%不等[30]，且與種族有關[15]，與歐洲人群關聯甚少，在亞洲人群中常見[31]。

3 MAA 抗Ro52抗體最早于1962年由Anderson等人描述，見于20%～30%的PM/DM及59%的ASS[20,32]，其存在提示出現ILD的幾率更大[23,33]，此抗體常與抗MDA5及抗ARS抗體共存[34-35]，尤其是抗Jo-1、抗PL-7抗體[20,32]，這種抗體雙陽性的情況與ILD的嚴重程度及進展速度有一定關聯[11,23,32,36]，有更高風險發展為RP-ILD[19,35]，此抗體還可見于IIM外的多種結締組織疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、硬皮病等[10,34]，并且也是ILD發生的危險因素之一[37-38]。抗PM/Scl抗體包括抗PM/Scl-100和抗PM/Scl-75抗體，ILD發病率約為30%～86%，并可僅以ILD為臨床表現[23,39]。抗Ku抗體不具備特異性，與肌炎、硬皮病及混合型結締組織病等并發ILD均有關，此抗體陽性的肌炎患者ILD發生率約32%～82%[40]。Hoa和同事研究了2140名硬皮病患者，58%的抗Ku抗體陽性者發生ILD，遠高于抗Ku抗體陰性者[38]，此抗體陽性的基礎上，若出現CK增高，提示ILD發生的風險增加[15,41]。抗U1-RNP抗體陽性的肌炎患者病程中的ILD發生率高達60%，但是Lega等的回顧性分析顯示226例抗U1-RNP抗體陽性IIM患者中，7例(3%)出現ILD[5]，數據存在一定差異，但目前大多數還是認為此抗體是ILD發生與否的危險因素，此抗體也不具備特異性，因其也與硬皮病及混合型結締組織病中發生ILD有關。

二、ILD發生率低的肌炎自身抗體

主要是MSA中的5種非抗ARS抗體。抗TIF1-γ抗體有DM特異性，在青少年DM中陽性率約30～40%，成人DM中約20%，主要是與腫瘤和皮疹聯系緊密，ILD發病率較低[2,15,22-23,31]。在Fukamatsu等人的研究中，12例抗TIF1-γ抗體的DM患者僅有1名(8%)患ILD[16]。抗NXP2抗體最初由Oddis與同事在青少年DM中發現，曾稱為“抗MJ抗體”，后Targoff等重命名為“抗NXP2抗體”[31]，見于20%～29%的青少年DM和3%～34%的成人DM[15]，惡性腫瘤好發，但ILD并不常見[15,23]，PM/DM-ILD中此抗體的陽性率低于無ILD的PM/DM[33]。抗Mi-2抗體為DM的高度特異性抗體，與DM的典型皮疹有關[22]，發生ILD的風險很低[15,25,31,42]。抗SRP抗體是具有PM特異性的抗體，主要與嚴重且對治療反應差的肌病有關，肌肉外癥狀如ILD患病率低[10-11,15]。抗HMGCR抗體見于6%～7%的IIM，最初是在他汀類藥物使用相關免疫介導的壞死性肌炎中發現，但此抗體陽性的壞死性肌炎不僅限于他汀類藥物使用引起[25]，此抗體陽性主要以肌肉癥狀為主[15]，一項關于中國405例IIM的研究中，此抗體陽性率為5.4%，ILD發生率為15%[30]，但另外一項關于中國181例PM/DM患者的研究中，抗HMGCR抗體陽性率為6.6%，ILD發生率為42%[43]，但總體來說抗HMGCR抗體陽性者ILD發生率不高[2]。

肌炎自身抗體陽性患者需進行ILD的篩查，包括相關臨床癥狀及體征、胸部高分辨率CT及肺功能等，尤其是對于有高風險發生ILD的肌炎自身抗體陽性患者，需更積極地完成ILD的規范化診斷及治療。

各種肌炎自身抗體與ILD治療及預后的關系

一、抗ARS抗體

抗ARS抗體陽性的ILD患者在初治時常對激素反應良好，病程以慢性為主[19]，整體來說短期預后良好，但常由于ILD的復發，從長期看來生存率并不理想[15]。Love等人為期7年的前瞻性研究提示，ASS的不良預后和抗ARS抗體類型無關，更多在于ILD的高復發率、嚴重程度和激素抵抗的出現[17]。有研究指出，抗Jo-1抗體陽性的ASS與非抗Jo-1抗體陽性的ASS生存率存在差異，前者更高[44]，后者常出現診斷延遲[23]。抗PL-7/PL-12抗體陽性與更早期和更嚴重的ILD有關[14,22,24]，甚至可出現急性肺動脈高壓[16]，疾病緩解率低，預后差于抗Jo-1抗體陽性的ILD，抗PL-7抗體從長期來說是IIM-ILD惡化的獨立預測因子[45]，在Marie等關于抗PL-7抗體陽性ASS的研究中，ILD惡化率高達35.7%，晚期患者功能狀態明顯下降，死亡率為7.1%[46]，胸部CT表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)可能提示較嚴重的ILD，相較于非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)和機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，對治療的反應可能更差，需更加積極的治療[14,46]。例外的是，有研究指出抗EJ抗體陽性者預后較好，在Liu 等人的研究中，抗EJ抗體陽性ILD的療效優于抗Jo-1抗體陽性ILD[26]。

二、非抗ARS抗體

目前最受重視的是抗MDA5抗體，是ILD的獨立風險預測因子[2]。其預后差的原因首先在于這類病人對激素治療存在抵抗[16,19,47]，病情很難得到緩解，再者其與RP-ILD密切相關，一旦發生治療將十分困難。Takahisa gono等人提出高齡、缺氧、CRP增高的抗MDA5抗體陽性ILD死亡率進一步增加[15]，此抗體滴度也可用于預測療效及復發，高滴度提示對治療的反應差或者存在疾病復發可能[23]。抗HMGCR抗體預后良好，10年生存率高于90%。抗Mi-2抗體對激素治療反應良好，預后好[10,23,42]，有報道提示此抗體是除抗ARS抗體以外也對利妥昔單抗療效反應好的抗體[4]。與抗ARS、MDA5抗體相比，抗SAE抗體陽性的ILD程度更輕，對治療反應好，預后更好[15,31]。

三、MAA

抗Ro52抗體的存在本身對預后影響不大，一項關于142例抗Ro52抗體陽性的PM/DM-ILD的研究中，36例(25.4%)發生RP-ILD，其中5例為僅抗Ro52抗體陽性，全部為DM，胸部CT表現為OP，對激素治療反應好，預后尚可，死亡率為20%，低于抗MDA5抗體陽性RP-ILD的58.3%和抗ARS抗體陽性RP-ILD的42%[34]，但是此抗體若和抗ARS抗體及抗MDA5抗體共存，出現RP-ILD幾率明顯增加，均提示更差的預后及更低的生存率[26,29,32,36]。因此，應注意在抗Ro52抗體陽性的患者中積極尋找抗ARS及抗MDA5抗體，抗體雙陽性的情況需要更加積極的治療。抗Ro52抗體滴度高低可能與ILD嚴重程度有關，Sabbagh等的研究指出，抗Jo-1抗體陽性者若抗Ro52抗體滴度高則提示ILD更嚴重[35]。抗Ro52抗體還與PM/DM-ILD肺部癥狀復發有關[23]。抗Ku抗體陽性的ILD對治療反應較差[5]。抗U1-RNP抗體陽性者常呈慢性病程，對激素治療反應良好[40,48]，與抗Ro52抗體共存不影響ILD的嚴重程度。抗PM/Scl抗體陽性的ILD患者食道功能障礙發生率低，可能是預后好的原因之一[39]。

肌炎自身抗體陽性的ILD患者需及時、規范地診斷與治療，尤其是對預后可能較差的肌炎自身抗體類型，更得早期積極干預并密切隨訪，抗MDA5、抗ARS抗體與RP-ILD相關，尤其與抗Ro52抗體共存的情況更要高度警惕，RP-ILD一旦發生，對治療將是極大挑戰。部分肌炎自身抗體的滴度對于疾病的嚴重程度以及復發有一定的參考價值，可結合臨床表現動態隨訪。

無論是MSA還是MAA，肌炎自身抗體檢測對于ILD的病因診斷、發生預測、治療與預后判斷有重要意義。肌炎自身抗體檢測在臨床的應用價值逐漸成為研究熱點，但部分抗體，例如抗OJ抗體相關報道較少，可能與抗體本身罕見或檢測方式相關。今后可開展大樣本、多中心的臨床研究，幫助進一步探索肌炎自身抗體檢測在ILD中的臨床應用價值。