結外型Rosai-Dorfman病7例臨床病理分析

馮 肖，龐麗娟，張海俊，王 寧，董雙雙，梁偉華，蔣金芳，齊 妍

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)又稱伴巨淋巴結病的增生癥(sinus hisliocytosis with massive lymphadenopathy, SHML)，是一種伴炎癥和竇組織細胞增生的慢性病變，主要表現為非朗格漢斯竇組織細胞增多[1]，其發病年齡14.8～51.4歲[2]。2016年組織細胞學協會將RDD劃分為組織細胞的“R組”，皮膚RDD被單獨劃分為組織細胞的“C組”[3]。RDD臨床表現多樣，主要分為淋巴結型、結外型和混合型[4]。RDD鏡下組織學形態多樣，典型特點是結內淋巴竇廣泛擴張和大量淋巴細胞、漿細胞和組織細胞浸潤，同時組織細胞吞噬淋巴細胞、紅細胞和漿細胞[4]。RDD與郎格漢斯組織細胞增生癥(Langenhans cell histiocytosis, LCH)、IgG4相關疾病相似，臨床易誤診。本文著重探討RDD的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷，為臨床與病理醫師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年1月～2020年9月石河子大學第一附屬醫院診斷的7例RDD患者，其中女性5例，男性2例，發病年齡32～63歲，病程8個月～2年，治療方式主要為手術切除。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，3 μm厚切片，常規HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法。抗體包括S-100、CD1a、CD68、IgG、IgG4、CD34、CK(AE1/AE3)、desmin、SMA、vimentin、ALK、CD21、Ki-67，均購自北京中杉金橋公司。應用Leica BOND-MAX全自動免疫組化儀進行染色。

2 結果

2.1 臨床特點7例患者中4例因腫物包塊就診，1例因面部腫痛就診，1例因鼻塞就診，1例因面部皮疹就診。發病部位：3例位于頭頸部、2例位于小腿皮下組織、2例位于乳腺。6例患者有影像學檢查：1例CT示右側鼻前庭、鼻中隔前緣區有一小結節占位，相鄰結構受累，考慮腫瘤可能(圖1)；1例B超示雙側頜下區低回聲，診斷為頜骨腫物；1例B超示皮下軟組織增厚水腫并異常低回聲；3例B超分別示皮下、皮下脂肪層及皮下軟組織內異常回聲。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 7例腫物為灰紅、灰黃色不整形組織(圖2)，直徑1.3～6.0 cm；6例無包膜，1例有包膜；6例與周圍組織界限稍清楚，1例與周圍組織界限欠清。

2.2.2鏡檢 7例均有組織細胞增生，多量淋巴細胞、漿細胞等浸潤，病變可見明區和暗區。明區低倍鏡下見增生的纖維組織和蒼白的組織細胞，高倍鏡下組織細胞呈泡沫樣；暗區可見大量淋巴細胞和漿細胞聚集(圖3)。部分病例以明區為主，間質纖維組織增多及血管周圍炎細胞浸潤，伴隨小灶及片狀凝固性壞死，高倍鏡下見桿狀核類上皮樣細胞及大圓形核組織細胞。部分病例以暗區為主，低倍鏡下有較多淋巴細胞、漿細胞圍繞血管呈靶環樣(圖4)；7例中僅有1例高倍鏡下見組織細胞胞質內吞噬數量不等漿細胞的組織學特征(圖5)。

2.3 免疫表型病變中組織細胞S-100呈胞質陽性(圖6)，CD68陽性(圖7)，CD1a(圖8)陰性。2例CD34血管陽性，2例SMA部分陽性；2例IgG4陽性，IgG均陰性，故未評估IgG4/IgG陽性比；desmin、vimentin、ALK、CD21均陰性；Ki-67增殖指數為5%～35%，提示部分區細胞增殖較活躍。

①②③④⑤⑥⑦⑧

2.4 隨訪7例患者中有2例存活且復發，3例存活無復發，2例失訪。

3 討論

1965年RDD首次被Destombes報道，1969年由Rosai和Dorfman命名[5]。約30%的患者伴發熱[6]，少數患者出現盜汗和體重減輕等癥狀[3]。目前，RDD的病因尚不清楚，有文獻報道其可能與遺傳、感染和炎癥有關[7]。RDD臨床表現多種多樣，結外型RDD有大量的纖維組織增生時易掩蓋其典型組織學形態而誤診為LCH、結核和IgG4相關疾病[8]。RDD多數情況下可自愈，當病變累及器官[9]，尤其累及腎臟和肺時，預后較差。

3.1 臨床特點RDD男女發病比為1.4 ∶1，發病年齡14.8～51.4歲[2]。RDD以淋巴結型常見，結外型次之，混合型罕見，結外型主要發生于頭頸部[10]。患者可出現發熱、盜汗和體重減輕癥狀，有些患者出現白細胞升高、血沉增快和丙球蛋白升高等現象，當病變累及肺、腎臟等器官時出現相應腫塊，進而導致呼吸和泌尿系統等并發癥。

3.2 病理特征結內型RDD主要特征：(1)淋巴結結構破壞，淋巴竇廣泛擴張，竇內充滿淋巴細胞、漿細胞、組織細胞以及形態多樣的組織細胞和小單核細胞。組織細胞和淋巴細胞構成明暗區[11]。(2)組織細胞較大，胞質豐富嗜酸性，偶呈泡沫狀，胞核形態多樣[3]。(3)組織細胞可吞噬完整的淋巴細胞、中性粒細胞和紅細胞，該特征稱為吞噬現象或伸入運動[8]。結外型RDD的組織學特征與結內型RDD類似，但組織細胞較少，伸入運動不常見[12]，同時纖維化現象較多。本組7例RDD均為結外型，均伴不同程度的纖維化，僅1例有伸入運動。

3.3 免疫表型和分子遺傳學特征免疫組化作為診斷RDD的必要檢測手段，其診斷依據主要為組織細胞S-100、CD68陽性和CD1a陰性[1]；也可出現CD163陽性，CD34、CD21陰性；T 細胞CD4、CD8、CD45陽性；B細胞CD20、CD79a陽性；特征性的組織細胞vimentin、CD11c和MAC387可陽性[8]。在分子遺傳學方面，RDD發病機制可能與KRAS、MAP2K突變、人類皰疹病毒及細菌感染有關[13]。有報道發現艾滋病毒感染者可同時患有RDD[11]，其可能與病毒、細菌感染及免疫系統缺陷有關。

3.4 鑒別診斷(1)LCH：具有組織細胞增多并伴炎癥特征，包括朗格漢斯細胞、單個核細胞和樹突狀細胞[14]，LCH無伸入運動，Langerin陽性和CD1a陰性可初步排除LCH[3]。(2)間變性大細胞淋巴瘤：典型特征是淋巴竇和血管周圍浸潤大量淋巴細胞、漿細胞和腫瘤細胞，與結內型RDD的組織學特征極其相似。但其腫瘤細胞呈多核、異型核以及CD30陽性特征[15]。(3)IgG4相關疾病：屬于罕見性疾病，主要特征是腫塊樣硬化性病變，部分病例有過度纖維化，與RDD組織學特征較相似。RDD可伴隨IgG4和IgG陽性的漿細胞，RDD診斷共識建議IgG4/IgG陽性比值>40%作為診斷IgG4相關疾病的臨界點[16]。(4)慢性炎性病變：組織學上以淋巴細胞為主的慢性炎性改變，大量淋巴細胞、漿細胞浸潤。可見纖維母細胞和增生的小血管，偶見組織細胞呈空泡狀，但體積比RDD的組織細胞小。該病亦不會出現異型核、多核組織細胞，組織細胞胞質S-100陰性[17]。

3.5 治療與預后目前，RDD患者的治療原則是采取保守觀察、定期隨訪。RDD的預后相對較好，有報道顯示超過50%的患者可自行緩解，但也有約10%的患者死于RDD累及重要臟器而導致的并發癥和感染[3]。當RDD累及重要臟器或形成較大腫塊時，需進行手術切除，術后再輔以抗菌或化療藥物，這是常見且有效的治療手段。皮膚RDD服用激素類藥物可有效緩解癥狀。皮質類固醇療法、化療和免疫療法，適用于全身RDD患者[9]。然而，當RDD患者出現KRAS和MAP2K的突變，以上治療方式均無效，需行分子靶向治療[13]。現階段RDD的治療方式尚無統一標準，應進行早發現、早治療、綜合個體化治療。