原發性子宮頸惡性黑色素瘤6例臨床病理分析

郭 琦，熊超逸，葉 璐

原發于女性生殖道的惡性黑色素瘤少見，其惡性程度高，轉移早，預后極差。原發性子宮頸惡性黑色素瘤(primary malignant melanoma of the cervix, PMMC)臨床極其罕見，占女性生殖道惡性黑色素瘤的3%～9%，其復發率高、遠處轉移、生存率低，多發于絕經后女性。目前，國內外文獻報道PMMC不足200例[1]。本文回顧性分析6例PMMC，探討其臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷、治療及預后，為臨床與病理醫師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2008年8月～2018年12月江西省婦幼保健院診治的6例PMMC，其中1例來自外院手術切除標本。患者年齡38～61歲，中位年齡53.5歲，5例已絕經。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，所用抗體均購自福州邁新公司。用TBS代替一抗作為陰性對照，用已知陽性切片作為陽性對照，DAB顯色。所有組織病理學診斷均由兩位高年資病理醫師閱片，診斷標準參考WHO(2014)女性生殖系統腫瘤分類進行。對6例患者進行門診和電話隨訪，截至時間2020年6月30日。

2 結果

2.1 臨床特點本組6例患者臨床表現均為陰道不規則出血，癥狀持續時間10余天至3個月不等。根據2018年國際婦產科聯盟(FIGO)子宮頸癌分期標準進行分期，本組6例患者中1例為Ⅰ期，1例為Ⅳ期，4例為Ⅱ期(表1)。

2.2 病理學特征腫瘤呈結節狀或外生菜花樣，病灶最大徑1～3.5 cm，浸潤子宮頸壁，部分呈黑褐色。鏡下見腫瘤細胞彌漫分布，排列呈肉瘤樣、巢狀或結節狀，部分呈裂隙樣、小腺泡狀結構，部分圍繞血管呈假乳頭樣結構(圖1)。細胞形態多樣，呈上皮樣、梭形細胞樣，部分呈較一致的小圓細胞樣(圖2)，大部分細胞大小不一致，可見瘤巨細胞(圖3)。胞質豐富，紅染或淡染，少數呈空泡樣，核呈圓形、卵圓形、多邊形或梭形，可見嗜酸性大核仁(圖4)，常見壞死及病理性核分裂象。例1、3、4、5可見多少不等的色素，例2、6幾乎不見色素。

2.3 免疫組化染色腫瘤細胞CD56(4/5)、S-100(5/6)、HMB-45(5/6)(圖5)、Melan-A(6/6)(圖6)、vimentin(6/6)陽性，CK(AE1/AE3)(2/6)、Syn(1/5)、CgA(1/5)灶陽性，ER、PR均陰性(6/6)，Ki-67增殖指數10%～90%，其余上皮、淋巴、肌源性標記均陰性。

①②③④⑤⑥

2.4 治療及隨訪3例行根治術，其中2例輔助放、化療或化療；1例未行手術治療，行放、化療及免疫治療。化療采用紫杉醇+鉑類藥物。截至隨訪時間，除例2確診后28個月仍健在，例4失訪，余4例患者在確診3～16個月死亡(表1)。

表1 6例PMMC患者的臨床資料

3 討論

PMMC常見于絕經后女性，發病年齡38～80歲，平均57歲，中位年齡56.5歲[2]。臨床表現常見陰道出血，其次為陰道排液，也可出現性交困難、接觸性出血等。婦科檢查發現50%病例累及陰道穹隆。本組均出現陰道出血癥狀，其中2例為接觸性出血，發現時1例病灶局限在子宮頸，4例累及陰道或子宮旁組織，1例累及鄰近器官。患者均無全身皮膚黏膜黑痣糜爛、破潰史及子宮頸黑變病或其他色素性病變史。

目前，關于PMMC的組織學來源和發病機制尚不清楚，多數學者認為其起源于子宮頸上皮基底層黑色素細胞，部分學者認為可能是子宮頸間質或由交界痣惡變而來，或由神經嵴細胞遷移而來，與放射接觸、種族、HPV感染、激素水平等有關[3-4]。本組3例術前行陰道分泌物HPV檢測均陰性。

PMMC通常表現為外生性息肉樣腫塊(與浸潤性子宮頸癌出現浸潤性病灶不同)、單一界限清楚或多發瘤結節，有時平坦或形成潰瘍。腫瘤直徑0.3～9 cm，平均2.99 cm。色素沉著的病灶一般為深色，有時略帶紅棕色[5-6]。本組病例多見外生或者呈菜花樣病灶，觸之易出血，部分呈深黑色。

PMMC的鏡下形態多樣且復雜，常見為梭形細胞和上皮樣細胞，少數為圓形或透明細胞。梭形細胞內可含胞質內黑色素顆粒。上皮樣細胞體積大，具有稀少嗜酸性胞質、核深染和顯著核仁，也可見具有豐富胞質、大的泡狀核和異常核分裂。細胞通常表現為不同程度多態性及大量核分裂象，常見核內及胞質包涵體，少見多核巨細胞。腫瘤可侵犯子宮頸黏膜，子宮頸間質纖維組織反應、交界性改變常見于鄰近子宮頸上皮[3]。例1周圍正常黏膜表面上皮及交界處可見腫瘤細胞。例1、3、5見少量分布不均色素，例4見大量色素，而例2、6幾乎不見色素。例4行子宮頸細胞學檢查，鏡下見較多散在細胞含有色素，細胞有一定異型性，有助于診斷。

無色素性惡性黑色素瘤或色素分布不均的活檢標本中，診斷具有一定困難，易誤診為分化差的鱗狀細胞癌、腺癌、橫紋肌肉瘤、間質肉瘤、淋巴瘤等。具有梭形細胞和上皮樣細胞的PMMC需與子宮頸癌肉瘤鑒別[7]。惡性黑色素瘤免疫組化標記S-100、HMB-45、Melan-A和vimentin陽性，上皮標志物陰性可與分化差的鱗狀細胞癌、腺癌鑒別，神經內分泌標志物陰性可與子宮頸小細胞癌鑒別[8]，肌源性標志物陰性可與橫紋肌肉瘤鑒別[9]。PMMC需與繼發性病變鑒別。原發腫瘤病變附近表皮內常可觀察到交界活性，殘存正常表皮也可見黑色素，且身體其他部位無惡性黑色素瘤。繼發性腫瘤多生長在表皮基膜以下，罕見表皮的交界活性，然而惡性黑色素瘤常對表皮造成破壞，組織學鑒別困難。文獻報道PMMC中，約一半病例確認有表皮的交界活性。實際工作中，由于繼發性惡性黑色素的原發灶非常隱蔽，很難做到完全排外[3]。

由于PMMC發病率極低，治療尚無統一標準，常包括手術、化療、放療、免疫治療、靶向治療及聯合治療等。目前，手術治療仍是早期PMMC的主要手段。Yuan等[10]回顧性分析14 例PMMC顯示，手術組平均生存時間高于非手術組(P<0.05)，提示根治性子宮切除及盆腔淋巴結清掃為患者提供較好的預后。研究顯示，子宮頸惡性黑色素瘤FIGOⅠ、Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ期5年總生存率分別為18.8%～25%、11.1%～14%、0，多數患者3年內死亡[1]。本組1例FIGOⅠ患者確診后28個月仍健在(1/5)，表明早發現、早診斷、早治療的重要性。子宮頸惡性黑色素瘤惡性程度高，診斷較困難，無色素性惡性黑色素易誤診，治療難度大，預后極差，尋求可靠改善預后的治療方法是今后的目標。PMMC早發現、早診斷、早治療，可延長患者的生存時間。