腎臟及輸尿管尤因肉瘤2例

陳筱莉，蹇順海，何琳莉，王小林

例1女性，44歲。入院前3個(gè)月，無明顯誘因出現(xiàn)無痛性肉眼血尿，全程性，色鮮紅，有血凝塊伴尿頻、尿急，不伴畏寒發(fā)熱，惡心嘔吐、腰痛等不適。口服消炎藥對(duì)癥處理無效。MRI示：膀胱三角區(qū)及右側(cè)輸尿管壁內(nèi)段區(qū)域可見團(tuán)片狀異常信號(hào)影，T1WI及T2WI均為等-稍低信號(hào)，并結(jié)節(jié)狀凸向膀胱腔，結(jié)節(jié)大小1.5 cm×0.9 cm，增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化，膀胱壁未見明顯異常信號(hào)影及異常強(qiáng)化(圖1)，行膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)輸尿管末段新生物。例2女性，50歲。入院前2個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰部陣發(fā)性劇烈疼痛，無惡心嘔吐、畏寒發(fā)熱，院外自行服藥，癥狀反復(fù)。20天前出現(xiàn)尿急、尿頻，3天前出現(xiàn)排尿困難。病程中未見尿痛及血尿。腹部CT示：左腎下極可見一最大面積為7.0 cm×5.9 cm的軟組織密度影，密度不均勻，形狀不規(guī)則，邊界欠清，向腎外突出。腹膜后左腎動(dòng)脈分叉下方腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大，最大面積2.7 cm×2.4 cm。遂診斷為左側(cè)腎癌，伴腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)中見腫瘤位于左腎下極，累及腎周脂肪，腫瘤最大徑6.5 cm。腹主動(dòng)脈旁可見一腫塊，大小5.0 cm×3.0 cm。

圖1 例1 MRI增強(qiáng)掃描示：病灶可見明顯強(qiáng)化，結(jié)節(jié)狀凸向膀胱腔，大小1.5 cm×0.9 cm

病理檢查眼觀：例1灰白、灰褐色不規(guī)則組織1塊，大小2.9 cm×0.8 cm×0.5 cm，切面灰白色、實(shí)性、質(zhì)較硬。例2帶少量脂肪組織的腎臟1個(gè)，大小11.5 cm×6.5 cm×6.0 cm，腎臟中下極見一大小8.0 cm×5.5 cm×5.0 cm腫塊，切面灰白色，實(shí)性、質(zhì)中，大部分壞死。腎周脂肪組織內(nèi)未捫及質(zhì)硬結(jié)節(jié)。“腎動(dòng)脈旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)”灰褐色結(jié)節(jié)1枚，大小6.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，切面灰白色，實(shí)性、質(zhì)嫩。鏡檢：例1、2均見腫瘤細(xì)胞小圓形、一致，密集成片排列，也可見梁索狀及小葉狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)膩，點(diǎn)彩狀，核仁不清楚，核分裂3個(gè)/10 HPF，胞質(zhì)量少。間質(zhì)為纖維組織，仔細(xì)觀察可見較多受壓的薄壁血管。例1浸潤輸尿管肌層，可見少量菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)(圖2)。免疫表型：例1腫瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)CD99(圖3)、NKX-2、CD117，不表達(dá)CgA、Syn、CD56、CK7、p63、GATA-3、CD10、Uroplakin、CK、S-100、CD45、OCT3/4、Sall-4、PLAP、Inhibin、WT-1、Calretinin、desmin、Fli-1、ERG，Ki-67增殖指數(shù)約10%。例2腫瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)CD99、NKX-2，不表達(dá)CK、CD45、desmin、CD34、S-100、低分子CK、Myogenin、MyoD1、CD56，Ki-67增殖指數(shù)約40%。FISH檢測EWSR1基因(22q12)斷裂(圖4)。

②③④圖2 腫瘤細(xì)胞大小一致,排列成假菊形團(tuán),間質(zhì)可見纖細(xì)血管分隔 圖3 腫瘤細(xì)胞CD99呈彌漫膜陽性,EnVision法 圖4 FISH檢測EWSR1分離探針

病理診斷：例1為輸尿管尤因肉瘤(Ewing sarcoma, ES)。例2為左腎ES。

討論WHO(2020)軟組織腫瘤分類中，將ES定義為伴特征性FET-ETS基因家族融合的小圓細(xì)胞腫瘤[1]。Paari等[2]報(bào)道23例腎原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤/ES，發(fā)病年齡8～70歲，平均31歲，無明顯性別差異。腎、輸尿管ES影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，均為軟組織密度影。例1輸尿管ES呈息肉樣突出于膀胱腔，文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道[3]。

ES腫瘤細(xì)胞小、一致，圓形或卵圓形，呈實(shí)性、巢狀或梁索樣排列，可形成Homer-Wright菊形團(tuán)[4]。間質(zhì)為纖維組織，富于薄壁血管。ES通常CD99、NKX2.2呈陽性，文獻(xiàn)報(bào)道兩者聯(lián)合應(yīng)用診斷ES的特異性可達(dá)98%[5]。NKX2.2在少數(shù)間葉性軟骨肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤也可呈彌漫陽性[6]。本組例1中CD117陽性，文獻(xiàn)報(bào)道CD117陽性率30%～70%，多數(shù)Kit基因無突變，格列衛(wèi)對(duì)治療無效[7]。

ES特征性遺傳學(xué)改變是FET與ETS基因家族成員發(fā)生重排，其中最常見的為t(11;22)(q24;q12)基因易位，形成EWSR1-FLI1融合基因；其次為t(21;22)(q22;q12)，產(chǎn)生EWSR1-ERG融合基因；少見的有FUS與ETS家族基因的易位。WHO(2020)軟組織腫瘤分類將EWSR1或FUS基因與非ETS基因家族融合的小圓細(xì)胞腫瘤列為新的疾病。對(duì)于形態(tài)學(xué)不典型，或在不常見部位發(fā)生的小圓細(xì)胞腫瘤懷疑ES者，需行FET-ETS融合基因檢測。

鑒別診斷：(1)腎母細(xì)胞瘤，主要發(fā)生于兒童，腫瘤細(xì)胞起源于腎胚基細(xì)胞，不同程度向上皮和間質(zhì)分化，形態(tài)學(xué)可見胚基、上皮、間質(zhì)三種成分以不同比例混合，免疫組化標(biāo)記表達(dá)WT1胚基成分，上皮和間質(zhì)不表達(dá)，無ES特征性的遺傳學(xué)異常。(2)低分化尿路上皮癌，發(fā)生在輸尿管、膀胱的ES可能被誤診為尿路上皮癌，如本組例1在冷凍病理檢查時(shí)考慮為癌。尿路上皮癌常見于老人，分化好的尿路上皮癌與ES鑒別簡單。但輸尿管、膀胱、尿道的ES易被誤診為低分化尿路上皮癌。后者腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)狀；體積小，胞質(zhì)量較少，核圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)粗顆粒狀，核仁可明顯，核分裂易見。免疫組化標(biāo)記表達(dá)CK、CK7、CK20、p63、p40、GATA3，不表達(dá)NKX2.2。(3)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，可見中等大淋巴樣細(xì)胞，染色質(zhì)細(xì)膩，凋亡易見。免疫組化標(biāo)記表達(dá)CD99，與ES易于混淆；但ES不表達(dá)TDT、CD45以及其它淋巴細(xì)胞系分化抗原。(4)促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤(desmoplastic small round cell tumor, DSRCT)，腫瘤細(xì)胞圓形或卵圓形，細(xì)胞核深染，核仁不明顯，胞質(zhì)量少、嗜酸性。瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列，被纖維血管間質(zhì)分隔。DSRCT具有t(11;22)(p13;q12)特征性遺傳學(xué)改變，產(chǎn)生EWSR1-WT1融合基因。DSRCT免疫組化表達(dá)上皮標(biāo)記CK、EMA，神經(jīng)標(biāo)記CD57、NSE，肌源性標(biāo)記desmin核旁點(diǎn)狀表達(dá)是診斷的重用線索；不表達(dá)NKX2.2。(5)伴EWSR1-非ETS融合的小圓細(xì)胞腫瘤，屬于一組異質(zhì)性大的腫瘤，包括EWSR1-NFATC2、EWSR1-PATZ1、FUS-NFATC2重排肉瘤等[8]。腫瘤細(xì)胞圓形或短梭形，呈條索、小巢狀、梁索樣及假腺泡樣排列。常表達(dá)CD99，可表達(dá)NKX2.2。PCR或NGS檢測基因重排，有助于與ES鑒別。(6)差分化滑膜肉瘤，以圓形細(xì)胞為主，核染色深，胞質(zhì)少，可呈血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，表達(dá)CD99、TLE1、CK及EMA。特征性遺傳學(xué)改變?yōu)閠(X;18)(p11.2/q11.2)。(7)CIC重排肉瘤和BCOR基因異常肉瘤，發(fā)生率比ES低，以兒童和年輕人多見，見于骨或軟組織。腫瘤主要由原始未分化圓形細(xì)胞構(gòu)成，CD99表達(dá)不定，NKX2.2不表達(dá)，F(xiàn)ISH檢測CIC-DUX4基因重排和BCOR基因異常(包括BCOR-CCNB3、BCOR-ITD)等有助于診斷[9-10]。

原發(fā)于腎臟、輸尿管的ES少見，本組例1為輸尿管ES，例2為左腎ES，可參考發(fā)生于骨和軟組織ES的治療方案。手術(shù)切除為主要治療手段，術(shù)后輔以放、化療可延長患者的生存時(shí)間。