右美托咪定的肺保護作用及機制研究進展

郭艷輝

(天津市海河醫院，天津 300350)

右美托咪定(DEX)是一種高特異性α2腎上腺素能受體激動劑，其抗焦慮、鎮靜、抗交感和鎮痛作用呈劑量依賴性，臨床應用廣泛。右美托咪定不僅可以輔助鎮痛、減少麻醉藥物用量、維持循環穩定、減少不良反應等，還可減輕臟器損傷，起到器官保護作用。現對右美托咪定的肺損傷保護作用進行綜述。

1 缺血再灌注

肺缺血再灌注損傷(LIRI)是一種無菌性肺損傷，多見于心肺復蘇、肺栓塞、肺切除術、肺移植術以及休克等。LIRI的本質是缺血造成的可逆性肺損傷隨著血流的再灌注進一步加重的過程。DEX可減輕LIRI[1]。Jiang等[2]在研究大鼠LIRI模型時發現，應用DEX預處理可減輕缺血再灌注后肺水腫的發展。接受DEX的大鼠肺臟損傷減輕，肺濕干重比(W/D)顯著下降。髓過氧化物酶(MPO)活性及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)濃度下降明顯。線粒體轉錄因子A(TFAM)和琥珀酸脫氫酶(SDHA)的表達水平在某種意義上反映線粒體的功能。張喜洋等[3]研究小鼠LIRI模型發現，DEX預先給藥能降低肺W/D、細胞凋亡指數和肺組織病理學損傷評分，使TFAM和SDHA表達上調，說明DEX預處理減輕小鼠LIRI是通過保護線粒體功能、上調TFAM和SDHA表達實現的。炎性反應是誘發LIRI的重要機制。肺缺血再灌注能夠誘發炎性介質的過度合成與釋放，使中性粒細胞(PMN)在肺臟組織黏附與聚集，導致級聯放大的炎性反應。萬占海等[4]研究發現，大鼠缺血再灌注損傷肺組織TNF-α含量和MPO活性升高，DEX可降低肺組織TNF-α含量和MPO活性，減輕大鼠LIRI，認為DEX減輕大鼠LIRI與其抑制炎性反應有關。氧化應激是發生LIRI的主要機制。缺血再灌注時體內活性氧產生過多，活性氧與不飽和脂肪酸發生過氧化反應，產生大量的過氧化物，組織損傷加重。超氧化物歧化酶(SOD)是一種體內主要的抗氧化酶，其活性代表了機體清除活性氧的能力。丙二醛(MDA)過氧化反應產物的含量代表機體過氧化反應的程度。呂興華等[5]研究大鼠LIRI模型發現，DEX可降低缺血再灌注大鼠肺臟MDA含量，升高SOD活性，減輕LIRI，認為DEX是通過抑制氧化應激反應減輕大鼠LIRI的。細胞凋亡參與了LIRI的過程。鄭坤等[6]研究右美托咪定對體外循環大鼠LIRI時細胞凋亡的影響發現，缺血再灌注肺組織病理損傷評分、免疫組化評分和細胞凋亡指數升高，DEX可使肺組織病理損傷評分、免疫組化評分和細胞凋亡指數降低，認為DEX減輕體外循環(CPB)大鼠LIRI的機制與抑制細胞凋亡相關。孔嵐等[7]的研究也有相似發現。曹舸和張爾永[8]發現DEX抑制細胞凋亡減輕體外循環大鼠肺損傷的可能作用靶點是磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信號通路相關的半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3(Caspase-3)和Caspase-9蛋白。羅梓垠等[9]研究小鼠LIRI模型，發現DEX可能是通過抑制C-Jun氨基末端激酶(JNK)的表達進而抑制細胞凋亡，減輕小鼠LIRI的。受體相互作用蛋白激酶3(RIPK3)在程序性壞死中起到關鍵作用。李夢倩等[10]研究發現缺血再灌注肺組織形態學損傷明顯，應用DEX能明顯減輕該損傷，且肺組織RIPK3與混合系列蛋白酶樣結構域蛋白(MLKL)含量均明顯降低，認為DEX減輕大鼠離體LIRI是通過抑制細胞程序性壞死實現的，其機制與RIPK3/MLKL相關。

2 膿毒癥

在膿毒癥引起的多器官功能障礙綜合征中，肺是第一個受到攻擊并可能衰竭的器官[11]。DEX能提高脂多糖誘導的急性肺損傷大鼠的存活率，具有肺保護作用。佘漢等[12]研究發現DEX可顯著改善膿毒癥大鼠的血管內皮屏障功能，降低肺血管通透性，進而發揮對膿毒癥大鼠的肺保護作用。水通道蛋白(AQPs)與細胞膜對水的通透性相關，分布在肺組織的不同細胞，其表達的變化與肺水腫形成相關。Jiang等[13]研究發現，DEX可使AQP1和AQP5的表達上調，減輕脂多糖誘導的肺損傷。核轉錄因子κB(NF-κB)在膿毒癥的轉歸中起到了重要作用，DEX下調NF-κB結合活性可能是其發揮抗炎和臟器保護作用的機制之一[14]。DEX可通過抑制NF-κB信號通路，下調脂多糖誘導的膿毒癥小鼠體內炎性因子的表達，減輕炎性反應和肺組織損傷[15]。韓宏亮等[16]研究認為，DEX減輕脂多糖誘導的大鼠急性肺損傷(ALI)的機制可能與抑制高遷移率族蛋白B1(HGMB1)和Toll樣受體(TLRs)蛋白表達，降低IL-1β和IL-6及TNF-α等炎性因子水平有關。

3 機械通氣

急性呼吸窘迫綜合征常常需要機械通氣來治療，但機械通氣也可以加重原有的肺損傷，即誘發機械通氣相關性肺損傷(VILI)。VILI主要機制為機械通氣誘發肺組織炎性反應[17]。機械通氣導致肺泡過度擴張，引起血管內皮細胞、肺上皮細胞損傷，中性粒細胞浸潤，最終引起炎癥的級聯瀑布反應[18]。閆小強等[19]認為DEX作用于α2受體，降低交感神經活性，抑制炎性因子釋放，改善微循環，改善肺部血液供應，有效防治肺損傷，改善術后肺功能。忽新剛等[20]研究呼吸機致肺損傷大鼠模型發現，DEX可明顯減輕機械通氣所致的肺部病理改變，降低MPO和TNF-α等炎性指標，減輕肺臟炎性反應，從而起到肺保護作用。瞿敏等[21]研究發現，DEX抑制肺組織JNK磷酸化，下調唯BH3結構域促凋亡因子，進而上調B淋巴細胞瘤-2蛋白(Bcl-2)表達，下調Bcl-2相關X蛋白(Bax)表達，抑制Caspase-3來減輕肺組織細胞凋亡，減輕大鼠VILI。激活PI3K/Akt信號通路，抑制內質網應激減少肺組織細胞凋亡也是DEX減輕大鼠VILI的可能機制[22]。

4 單肺通氣

單肺通氣(OLV)可以為手術提供良好的視野，有效隔離患肺，以防止膿液、腫瘤等的播散，已成為胸部手術最常用的麻醉技術。OLV時非通氣側肺雖有血流，但沒有通氣，必然使肺內分流增加，影響氧合而發生低氧血癥。缺氧性肺血管收縮(HPV)是OLV期間維持動脈氧合的自我保護機制，在麻醉過程中，HPV常受麻醉藥物如丙泊酚、七氟烷等麻醉藥物的影響。研究發現DEX可以影響HPV，從而改善OLV期間血液氧合[23]。右美托咪定可直接加強HPV效應，此作用主要是通過作用于血管平滑肌上的α2受體而引起血管收縮實現的。多數麻醉藥物有抑制HPV的作用，應用右美托咪定后，減少麻醉藥用量，對HPV產生有利影響。來勇等[24]發現芬太尼、丙泊酚靜脈麻醉時，DEX能夠明顯改善患者單肺通氣期間氧合功能，推測DEX是減少了丙泊酚用量而間接加強HPV效應，減輕肺內分流，改善氧合。DEX能明顯減輕手術過程中實施了單肺通氣患者的炎性反應，進而改善患者氧合指數[25]。接受單肺通氣的老年患者輸注右美托咪定，不但可以改善氧合，還可以改善呼吸力學，減少并發癥，縮短在ICU停留的時間[26]。OLV期間，通氣側肺肺泡過度擴張，而非通氣側肺受手術牽拉、擠壓等操作刺激，均可產生大量炎癥因子，損傷肺毛細血管，增加其通透性，導致肺損傷。朱焱林等[27]發現，右美托咪定不僅通過減少丙泊酚用量增強HPV效應，提高OLV期間氧合，穩定術中血氣，還能降低血清TNT-α和IL-6含量，明顯減輕OLV導致的炎性反應。張麗麗等[28]研究發現，右美托咪定可降低支氣管肺泡灌洗液(BALF)中TNT-α和IL-6濃度，升高IL-10濃度，且DEX減輕全身炎性反應的作用晚于對肺組織炎性反應的作用。奚高原等[29]認為DEX可通過抑制細胞凋亡而減輕OLV后的肺損傷。研究發現[30-31]，DEX可以抑制單肺通氣肺組織IL-8和IL-1β的激活，上調AQP1，AQP4和AQP5的表達，減輕單肺通氣導致的炎癥反應，減輕肺水腫，發揮肺保護作用。

5 高 氧

氧療是治療呼吸功能不全的主要手段，但長期吸入高濃度氧則會引發肺部炎癥反應，造成高氧性肺損傷[32]。高氧性肺損傷主要病理生理過程是肺組織中高濃度氧導致線粒體產生大量活性氧自由基，活性氧活化炎性細胞并且釋放炎性介質，導致肺組織重構以及肺上皮細胞死亡[33]。符新春等[34]研究發現，DEX對高氧誘導急性肺損傷小鼠的保護作用與其下調核因子E2相關因子2(Nrf2)mRNA及蛋白表達、進而下調IL-1β，IL-18和caspase-1蛋白表達相關。郭梅等[35]研究認為，DEX能夠抑制NF-κB通路活化，降低炎性因子，進而實現對高氧性肺損傷的保護作用。

6 創 傷

目前，在交通事故、地震等災害性事件中，胸部外傷占了較大比重，胸部外傷導致的急性肺損傷在ICU患者中有較高的病死率。肺組織在創傷中受到擠壓、牽拉、切割，肺泡表面活性物質減少，炎性細胞堆積，炎性因子大量釋放，最終引起ALI。吳述軒等[36]對大鼠胸部進行撞擊發現，遭受胸部撞擊大鼠可出現急性肺損傷，肺血管壁通透性增加，肺組織出現水腫。輸注DEX能有效降低中性粒細胞浸潤，減輕肺水腫，從而減輕肺組織損傷，起到肺保護作用。徐杰等[37]發現右美托咪定可降低肺挫傷并機械通氣患者TNF-α和IL-6水平，減輕挫傷后肺水腫，明顯改善患者的PaO2/FiO2。Bcl-2和Bax對調節細胞凋亡非常重要，Bcl-2具有抑制細胞凋亡作用，Bcl-2介導的抑制凋亡作用能被Bax所拮抗，兩者處于平衡狀態。李寧濤等[38]研究發現，撞擊大鼠胸部后肺組織Bax和Bcl-2表達上調，Bcl-2/Bax降低，凋亡指數升高。給予DEX后，肺組織Bax表達下調，Bcl-2表達上調，Bcl-2/Bax升高，凋亡指數降低。認為DEX通過抑制細胞凋亡，減輕胸部創傷誘發的肺組織損傷，起到了肺保護作用。

7 總 結

右美托咪定在多種肺損傷中具有肺臟保護作用，作用機制包括抗炎性反應、抗氧化應激、抗細胞凋亡等，參與的信號通路包括NF-κB，RIPK3/MLKL和PI3K/Akt等。