原發性膽汁性膽管炎并發高脂血癥的研究現狀

馮麗娜，張曉雪，黃劍潔，馬 博，溫曉玉，陳滿秋，金清龍

吉林大學第一醫院 肝病科，長春 130021

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種免疫介導的進行性膽汁淤積性肝病，最終可發展為肝硬化[1]。該病病因很大程度上仍不清楚，目前多數學者認為PBC是遺傳易感個體暴露于特定環境因素引起線粒體抗原耐受性中斷，自身抗體免疫性、選擇性破壞肝內中小膽管的上皮細胞[2]，導致膽管減少甚至消失[3]。由于膽汁淤積，血脂異常在PBC患者中很常見，同時血脂異常也是引起動脈粥樣硬化的重要可控危險因素。因此研究PBC并發高脂血癥具有深遠的社會和現實意義。鑒于缺乏證據，人們對PBC患者中高膽固醇血癥的重要性認知有限，歐洲和美國的肝病學會也沒有對監測或治療提出強有力的建議。本文就PBC并發高脂血癥的特殊脂質譜、相關心血管疾病風險及管理的研究進展作一綜述。

1 PBC并發高脂血癥的特殊脂質

肝臟是脂代謝的核心場所，肝功能的損害常導致脂代謝紊亂。PBC并發高脂血癥具有獨特的血脂譜模式，血脂水平隨病情進展動態演變。PBC患者血脂異常以膽固醇為主，75%～95%的PBC患者合并高膽固醇血癥[4]。血漿膽固醇主要來源：(1)飲食和膽汁的腸道吸收；(2)肝臟合成；(3)極低密度脂蛋白分泌。主要清除途徑：(1)膽汁酸合成以及膽汁排泄；(2)低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)攝取[5]。PBC通過多種方式改變膽固醇代謝。一方面，膽汁淤積導致膽固醇合成下降，同時膽汁酸分泌減少導致膠束形成不良，腸道吸收減少[6]；另一方面，LDLR活性降低減少了循環中LDL的清除[7]。病期不同，各個因素影響程度不同，導致血脂水平動態改變。Longo等[8]一項納入400例PBC患者的研究發現，總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇隨著時間的推移而逐漸降低，病情越重，變化越明顯。這可能與肝臟合成及腸道吸收功能隨病情進展而逐漸喪失有關。據報道[7]，與健康對照組相比，PBC患者肝硬化末期的腸道膽固醇吸收功能下降了2/3。未來可進一步研究血脂水平作為疾病進展標志。

1.1 LDL和脂蛋白X(LP-X) 氧化修飾后的LDL在動脈粥樣硬化發生發展過程中發揮關鍵性作用。載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)是LDL的主要結構蛋白。ApoB的數量可反映致動脈粥樣硬化顆粒總和[9]，既往研究[10]表明ApoB轉運膽固醇的能力與心血管事件發生率相關，是強有力預測指標之一。2016年歐洲心臟病學會與歐洲動脈粥樣硬化協會血脂異常管理指南[11]指出血脂異常應以LDL-C作為首要治療目標，ApoB可作為次要干預靶點之一。

在PBC并發高脂血癥患者中，血脂譜最顯著的變化為LDL-C明顯升高[12]。1969年，Seidel等[13]第一次提出血清膽固醇水平的升高主要歸因于LP-X的增多。LP-X是膽汁脂質溢出到血漿或卵磷脂膽固醇酰基轉移酶活性降低的結果[14]，也有學者[15]認為是抑制游離膽固醇毒性的防御機制。由于密度與LDL相似[16]，常規檢測方法并不能區分二者。LP-X是富含未酯化膽固醇和磷脂的層狀小泡[16-17]，結構上缺乏ApoB使其不能被LDLR識別清除，同樣不能誘導肝臟膽固醇生成的負反饋[18]。LP-X可通過阻止LDL氧化保護內皮細胞的完整性，從而降低動脈粥樣硬化的風險[19]。

LDL一般隨病情進展呈升高趨勢[20]，這可能與肝LDLR活性隨病情進展逐漸喪失導致LDL清除減少有關[12]。需警惕大量LP-X積聚導致高黏度綜合征、肺栓塞或膽固醇瘤等嚴重并發癥[21]，此外，LP-X增多可影響實驗室檢測，如假低鈉血癥[22]，極少患者因此住院，臨床醫師應引起注意。

1.2 高密度脂蛋白(HDL) 低水平的血漿HDL是心血管疾病的危險因素之一。載脂蛋白AI (apolipoprotein AI，ApoAI) 是HDL最主要的結構蛋白(占70%)[23]，HDL對心血管疾病的保護作用很大程度上取決于ApoAI。有證據顯示PBC患者血漿HDL水平除疾病晚期降低，一般呈升高趨勢[24-25]，ApoAI濃度也明顯升高[26]。

1.3 脂蛋白a(lipoproteins a，LPa) LPa是一種與LDL結構相似的特殊血脂顆粒。近幾年，越來越多的研究[27]證實血漿LPa濃度升高可能是心、腦血管疾病發生的獨立危險因素。PBC患者的LPa水平與健康人群相比沒有升高甚至降低[28]。

1.4 甘油三酯 在PBC患者中，血甘油三酯水平變化不明顯，大多正常至輕度升高。可能與肝臟脂蛋白脂酶或甘油三酯脂肪酶水平降低有關[17,29]。

2 PBC并發高脂血癥與心臟發病的關系

PBC患者的高膽固醇血癥不具有像一般人群的高致動脈粥樣硬化性[20]，甚至有學者[8]推測PBC患者可免受動脈粥樣硬化相關疾病的侵害。這可能主要歸因于PBC患者所表現的特殊脂質結構，如上提到：(1)LP-X的存在；(2)除末期PBC外，HDL水平較高；(3)ApoAI濃度升高；(4)LPa濃度下降；(5)血清脂聯素、抵抗素、瘦素水平升高[30]。也有研究[26,31]發現這些患者存在內皮功能障礙，血清中抗氧化物如視黃醇，抗壞血酸及維生素C、E、A等濃度較低。綜上，在PBC并發高脂血癥患者中可能存在保護及危害心血管兩種因素，而保護因素作用更強。

對于合并其他危險因素的PBC患者，心血管事件的風險明顯增加[32]。對于這類人群，應密切監測冠心病等疾病的發生。

3 PBC并發高脂血癥的處理與治療

所有PBC患者都應該測量血脂水平，并進行心血管疾病風險評估，尤其關注ApoB-100水平以避免過度診治。Wah-Suarez等[17]建議符合以下任一條件的人群應盡早治療：(1)無心血管危險因素但ApoB-100>120；(2)既往心血管疾病史；(3)合并糖尿病；(4)其他危險因素(如高血壓、吸煙等)且ApoB-100>90。在此介紹幾種常用藥的安全性和有效性。

3.1 熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA) UDCA是公認治療PBC的一線藥物，1994年，Balan等[33]研究表明UDCA可改善PBC患者的血脂水平。2009年的一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗[34]證實UDCA不能改善原發性高膽固醇血癥患者的血脂水平，沒有內在的降膽固醇特性。其降脂作用可能與膽汁淤積的改善有關，而非直接影響膽固醇代謝[12]。

3.2 他汀類 他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶發揮作用，主要經肝臟代謝，是一般人群強有力的降脂劑。早在1993年就有報道[35]稱他汀類可改善PBC患者的膽汁淤積。隨后一項小規模研究[36]表明辛伐他汀可改善ALP和免疫球蛋白水平。然而最近的臨床研究[37-38]并沒有顯示他汀類在改善膽汁淤積和降低血清ALP水平方面的作用。

據報道，1%～3%的他汀使用者在服用過程中出現肝功能異常[39]，且存在誘發自身免疫性肝病的可能性[40]。但多項研究[41-42]證明他汀類可安全、有效的降低PBC患者的血清膽固醇水平。一項前瞻性研究[41]顯示，阿托伐他汀不僅能顯著調整多項血脂指標，還能改善內皮炎癥和血管功能，這與藥物本身廣泛的多效作用有關。最近的系統回顧和Meta分析[43]表明他汀類可改善肝硬化患者預后，無藥物相關不良反應增加。總的來說，在慢性肝病中他汀類藥物的保護作用遠超過潛在風險。2018年美國胃腸病學會的臨床實踐[39]建議合理使用他汀類治療肝病患者的血脂異常。Wah-Suarez等[17]發表的關于PBC患者降脂藥物的綜述建議使用中等劑量他汀作為一線治療。但對肝硬化失代償期的患者仍需謹慎。

3.3 貝特類 貝特類藥物最初用于治療高甘油三酯血癥，1993年，Day等[44]發現苯扎貝特治療高脂血癥的同時改善了患者血清 ALP 水平。近年來，越來越多國內外學者發現貝特類通過抑制膽汁酸合成、攝取等多種途徑抗膽汁淤積[45]，聯合治療可降低UDCA 應答不佳的PBC患者的生化指標[46-47]。但貝特類藥物對心血管事件風險的影響一直存在爭議。目前缺少令人信服的證據支持貝特類藥物可顯著降低心血管事件的風險。英國國家衛生與臨床優化研究所2014年發布的指南[48]不建議將貝特類藥物用于心血管疾病的一級預防。

3.4 奧貝膽酸(obacholic acid，OCA) OCA是PBC的二線療法，同時可逆的影響血脂水平。主要表現為血清HDL、總膽固醇水平降低[49]。然而，目前尚不清楚OCA對心血管風險的影響。對有心血管危險因素的PBC患者，不建議服用OCA[39]。

3.5 前蛋白轉化酶枯草溶菌素(proprotein convertase subtilisin，PCSK)9抑制劑 PCSK9抑制劑更有效的降低LDL-C水平和心血管病死率。一項關于PCSK9抑制劑安全性的Meta分析[50]顯示，與安慰劑相比，eviocumab治療甚至降低了肝功能異常率。此外，有研究[51]證明在肝功能Child-Pugh A、B級患者中使用PCSK9抑制劑是安全的。Wah-Suarez等[17]推薦其作為PBC降脂治療的二線用藥，這可能需要臨床試驗進一步證明其有效性及安全性。

4 結語

高脂血癥在PBC患者中很常見，但這似乎與動脈粥樣硬化或心血管事件風險增加無關。除伴其他心血管危險因素的患者外，一般不建議接受常規降脂治療。對于有治療指征的人群，首選他汀類藥物。現有研究大多樣本量較小，且主要為回顧性研究，證據質量不高。未來需要開展更多針對PBC高脂血癥人群的基礎與臨床研究，更好的明確診治方案。應鼓勵更深入地了解特有血脂模式的抗動脈粥樣硬化的特性以及可能保護內皮表面的其他因素。另外，原發性硬化性膽管炎可能與PBC以相同的方式調節膽固醇代謝[52]，但目前原發性硬化性膽管炎并發高脂血癥的相關文獻甚少，尚待進一步研究證實。

作者貢獻聲明：馮麗娜、張曉雪、黃劍潔、馬博負責資料準備,資料收集與分析；馮麗娜負責撰寫論文；溫曉玉、陳滿秋、金清龍負責修改論文。