基于專利信息挖掘與驗證的五味子安神用藥規律研究△

王月茹，謝偉

1.陜西國際商貿學院，陜西 咸陽 712000；

2.陜西步長制藥有限公司，陜西 咸陽 712000

隨著全球化理念深入人心，各業態的發展節奏明顯加快，失眠成為臨床常見病、多發病。其是以不能獲得正常睡眠且影響日間工作及日常生活為臨床特征的一類疾病。中醫藥是臨床防治失眠的有效方法之一，能夠顯著增加失眠患者睡眠時間，改善睡眠質量[1]。五味子藥食兩用的歷史久遠，《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版中收錄有南、北五味子2 個品種，藥用基原分別為木蘭科植物華中五味子Schisandra sphenantheraRehd.et Wils.及木蘭科植物五味子S.chinensis（Turcz.）Baill的干燥成熟果實，具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心之功效，用于久嗽虛喘、心悸失眠等[2-3]。

“公開換保護”是專利成為合法權利的核心特征，專利信息的利用必然成為助推醫藥產業快速發展的有力舉措。世界上最新的發明創造，90%以上是通過專利文獻完整、迅速地傳播，充分利用專利信息可縮短60%的研發周期，節約40%的科研經費[4]。為此，挖掘分析已公開的五味子文獻信息，對該中藥的守正創新是一個值得嘗試的探索。

本研究對五味子專利文獻進行技術信息挖掘，并統計分析具有安神功效的遣藥配伍規律，對相關研究結果進行信息驗證，以期為五味子的藥、食效用開發及專利審查提供參照，為充分挖掘已公開技術信息提供可行路徑[5]。

1 信息來源與分析方法

1.1 信息來源

專利信息分析數據庫：智慧芽PatSnap。采用并聯方式的檢索式如下：IPC（A61K36/00）；CLMS_ALL（五味子）；LEGAL_STATUS：（授權）；ISD：[20000101 TO 20200731]；PATENT_TYPE：（發明）。

1.2 專利信息篩選

1.2.1 有效專利文獻分析的信息納入標準 1）授權發明且法律狀態有效；2）權利要求書中至少包含五味子或南五味子；3）專利文獻所記載的制藥用途必須為人用藥范疇。

1.2.2 “失眠”用藥規律分析的專利信息納入標準 1）同一組成配伍的同族專利信息，僅納入1篇；2）對于五味子單方專利文獻不納入樣本數據來源，如五味子有效成分提取技術、含量檢測方法、炮制工藝及制藥新用途等；3）因專利的地域性特征，國際專利并未遵照中醫藥的組方配伍規則，因此該部分專利文獻不納入范疇。

1.3 信息統計規范

避免因藥物別稱、炮制規格、用藥部位等因素給用藥配伍規律的挖掘帶來不準確、不統一的影響，參照《中國藥典》2020 年版統一規范相關藥材名稱。有學者在研究中也做相應的規范處理，如雙花、二花為金銀花，苦杏仁為杏仁，姜半夏、法半夏為半夏，煅龍骨、煅牡蠣為龍骨、牡蠣等[6]。

1.4 數據分析

以信息查全率和查準率為考察指標，對本研究中所構建的專利信息檢索式進行反復調整，且經過人工逐一核對、去噪，運用Excel 2010、智慧芽PatSnap 等工具的分析統計功能，對五味子1720 條有效授權發明信息進行聚類分析。

采用中國中醫科學院中藥研究所提供的“中醫傳承計算平臺”（V3.0）“數據分析”功能，摸索設置聚類分析的適宜參數，挖掘其內在聯系[7-8]。五味子安神功效的用藥配伍規律分析實驗中，設定100%可信度區間，設置支持度為10；聚類分析模塊采用無監督聚類分析的K-means 算法，將K值設置為4，聚類擬合出五味子配伍實現安神功效的新組方[9-10]。

2 結果

2.1 專利信息挖掘

截至2020 年7 月31 日，五味子相關有效發明專利共計1720件，其中中國專利1476件，分布于中國25 個省、直轄市，并呈現出“實體產業為主，高校院所為輔”的鮮明特點。具體而言，在產業實體中，天士力醫藥集團股份有限公司、石家莊以嶺藥業股份有限公司、天津中新藥業集團股份有限公司、江蘇康緣藥業股份有限公司、江西匯仁藥業股份有限公司等6 家共擁有112 件有效專利[11]，為當前五味子相關技術的重點專利權人，與該藥材在實際市場運營的行業地位基本趨于一致，充分體現了專利信息與產業發展相輔相成的基本規則。

2.2 安神功效用藥規律分析

2.2.1 關聯規則 根據初步試分析的樣本信息，設定“中醫藥傳承計算平臺”支持度為10，置信度為1，五味子安神功效的相關藥物組成數據有573 條，其中，對藥組合頻次≥15 次的有8 個，五味子-酸棗仁組合頻次最高，為52 頻次；角藥組合頻次大于等于10 次有8 個，五味子-酸棗仁-遠志組合的頻次最高，為16頻次。統計結果見表1～2、圖1。

表1 五味子安神功效的配伍對藥組合（頻次≥5）

表2 五味子安神功效的配伍角藥組合（頻次≥10）

圖1 五味子安神功效組合配伍的關聯規則

2.2.2 聚類擬合配伍組方 通過無監督聚類分析，基于本研究有效信息，與五味子配伍擬合安神功效的組方有4 個，分別為五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-酸棗仁-茯苓-遠志、五味子-酸棗仁-香附-川芎、五味子-黃芪-黨參-當歸，其中樣本數最多的配伍組合為五味子-酸棗仁-丹參-地黃，為五味子發揮安神功效的最優組方。聚類擬合曲線圖見圖2。

圖2 五味子安神功效的聚類擬合配伍組方曲線

3 信息驗證

對所挖掘的專利價值信息，如五味子安神功效用藥配伍規律等，擇取具有安神功效的國家藥品標準及上市中成藥予以實證驗證，以便更好地揭示出“權利-技術-經濟”之三位一體循環聯動的客觀規律。在上述驗證中，遵循平行比對原則，具體相關的驗證信息納入、排除及藥味規范等內容，與1.2、1.3項下要求相同。

3.1 藥品標準具有安神功效的制劑驗證

經信息梳理，排除相同組方不同劑型及五味子單方制劑等因素，在《國家中成藥標準匯編》[12]《國家藥品標準新藥轉正標準》[13]中，包含五味子發揮安神功效的成方制劑有79個，共涉及162味中藥。遵照平行、單獨比對原則，設置同等的錄入規則及置信度，對所述藥品標準樣本進行數據分析及模型擬合，結果見表3～4及圖3。

表3 五味子實現安神功效的配伍對藥組合頻次（頻次≥29）

圖3 五味子安神功效組合配伍的關聯規則-藥品標準驗證

進一步分析表4～5、圖3可知，與五味子配伍發揮安神功效的對藥組合中，頻次≥29的8對組合中有7 對組合與上述專利文獻所公開的信息完全一致，如五味子-酸棗仁、五味子-遠志、五味子-麥冬、五味子-茯苓等；五味子配伍實現安神功效的角藥組合中，其頻次≥21 的8 個組合中3 個組合與五味子專利文獻信息分析結果完全一致，有五味子-酸棗仁-遠志、五味子-遠志-麥冬、五味子-遠志-當歸，充分驗證了相關信息內容的一致關聯性。

表4 五味子實現安神功效的配伍角藥組合（頻次≥21）

同時，對上述藥品標準中記載的79 個安神復方中藥制劑，通過K-means算法進行無監督聚類分析，K值設置為4，擬合出其安神功效的新配伍組方，有五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-地黃-茯苓-當歸、五味子-天麻-麥冬-人參、五味子-酸棗仁-麥冬-地黃，其中核心新組方五味子-酸棗仁-丹參-地黃與本研究中專利信息挖掘擬合組方完全一致。具體擬合曲線結果見圖4。

圖4 五味子安神功效的聚類擬合配伍組方曲線-藥品標準驗證

3.2 上市安神中成藥產品驗證

根據“米內網”數據檢索分析發現，2019 年，我國上市銷售的安神補腦類中成藥，在全國公立醫療機構銷售總額約32億元，其中銷售額排名前10的中成藥產品中，組方包含五味子的有5 個，分別是百樂眠膠囊（3 億元）、清腦復神液（2.7 億元）、棗仁安神膠囊（1.5 億元）、九味鎮心顆粒（9800 萬元）、參芪五味子片（8000 萬元），上述5 個中成藥產品總計銷售額占比約28%。其中除了清腦復神液有廣州花城藥業有限公司和四川中方制藥有限公司2家生產企業外，其余4個產品均為獨家品種，生產企業依次分別是揚子江藥業集團有限公司、國藥集團同濟堂制藥有限公司、北京北陸藥業股份有限公司和康縣獨一味生物制藥有限公司。

對上述5 個安神制劑處方組成進行分析，且與本研究五味子專利文獻聚類擬合的配伍組成比較，其中，百樂眠膠囊組方配伍中包括了五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-酸棗仁-茯苓-遠志擬合組方；清腦復神液組方配伍中包括了五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-酸棗仁-茯苓-遠志擬合組方；九味鎮心顆粒組方配伍中包括了五味子-酸棗仁-茯苓-遠志擬合組方；棗仁安神膠囊由五味子、酸棗仁和丹參3 味藥配伍組成，亦完全被五味子-酸棗仁-丹參-地黃擬合組方所包含；參芪五味子片由五味子、黃芪、黨參和酸棗仁配伍組成，部分被五味子-黃芪-黨參-當歸擬合組方所包含，其中，酸棗仁則是專利信息中所揭示出的用于安神功效的高頻次藥材。

4 討論

通過中國知網和國家專利數據庫檢索分析，2017—2019 年公開發表的醫藥主題科技文獻分別是63萬、65萬、64萬多篇；2017—2019年公開醫藥主題的專利文獻52 萬多件。可見，科技文獻和專利文獻是新時代下醫藥科學研究成果表征的重要載體，蘊藏著豐富的可被挖掘利用的有價值信息。據此，本研究以產業化應用為導向，經過專利文獻、藥品標準、產業化3 個維度交互性驗證，挖掘分析形成諸如“五味子-酸棗仁-丹參-地黃”安神配伍組合，對五味子安神的臨床應用提供可靠依據，為中藥專利信息提供一種經產業化驗證的利用模式。

當前，中醫藥專利授權及確權審查規則未形成統一規則，特別是中藥復方中遣藥配伍的創造性評判問題，已成為專利申請人、審查員及相關公眾爭議的焦點。因此，本研究所述有關五味子的遣藥配伍規律是完全遵照中醫藥理論指導，且經過市場、標準、文獻等信息驗證的挖掘信息，其公開后可變成遵循“中醫藥本色”的現有技術，為“非顯而易見性”的創造性評判提供一種較為折中、可信服的專利性評價藍本。

“劑量是中醫藥的不傳之秘”是業內共識。專利文獻是一種合法私有權利的背書，為此，對于劑量這一重要的權益保護點，大多設置了多重且復雜的隱藏式的信息記載，這一特征是其與科技文獻信息的主要區別之一。本研究前期對于劑量配比也嘗試進行了相應的梳理、統計，由于擬分析用藥劑量信息較為復雜，需要更進一步的篩選和分析比對，對此將在后續研究中再予以完善分析。