超材料賦能先進太赫茲生物化學傳感檢測技術的研究進展*

王玥 崔子健 張曉菊 張達篪 張向 周韜 王暄

1) (西安理工大學，陜西省超快光電技術與太赫茲科學重點實驗室，西安 710048)

2) (哈爾濱理工大學，工程電介質及其應用教育部重點實驗室，哈爾濱 150080)

3) (武警工程大學基礎部，西安 710086)

處于太赫茲頻段的電磁波表現出許多極具發展前景的特點，如非電離、“指紋”譜、對弱共振敏感、對非極性物質穿透性強等特性，并逐步發展成物理、信息、材料、生物、化學等學科基礎與應用研究關注的熱點.然而，在生物、化學物質的傳感檢測應用中，當待測物尺度小于入射太赫茲波長時，微小擾動和細微特征難以被太赫茲波檢測到，并且無法與太赫茲波之間產生充分的相互作用，這無疑阻礙了太赫茲生物化學傳感檢測技術的進一步發展.而太赫茲超材料的迅速發展提供了解決這一問題的全新思路.近年來，一系列基于太赫茲超材料的研究工作與新材料、新結構、新機制結合，為實現高靈敏太赫茲生物化學傳感檢測帶來了新的機遇.本文主要綜述了最近太赫茲超材料應用于生物化學傳感檢測技術的研究進展，并簡述了評價器件性能的關鍵參數.根據材料特性、設計策略的不同，對基于金屬-介質、碳基納米材料、全硅等太赫茲超材料生物化學傳感檢測相關工作做了總結，并在文末對太赫茲超材料傳感檢測技術的未來發展方向做出了展望.

1 引言

太赫茲波通常是指頻率范圍在0.1—10 THz，對應波長范圍在0.03—3 mm 的電磁波[1]，具有非電離輻射[2]、非侵入性[3]、對非極性物質穿透性強等特點[4]，對氫鍵、范德瓦耳斯力、非鍵作用等弱共振十分敏感[5，6]，為實現生物化學傳感檢測應用開辟了新的技術路徑[7，8].在太赫茲波段進行生物化學傳感檢測不會對目標樣品造成破壞，提供了一種非接觸式、非破壞性的快速生物化學傳感檢測手段[9].此外，太赫茲光譜中包含了幅值和相位雙重信息，可以直接提取待測物的介電特性和衰減特性，為獲得生物化學物質微觀結構特性以及對生物化學反應微觀過程的深入認知提供了窗口[10].盡管目前在微波[11-18]、紅外[19-22]、可見光[23-30]、X 射線[31-36]等頻段取得的巨大進展面前，太赫茲傳感檢測技術相對黯然失色，但其所具備的獨特優勢和廣泛應用前景仍推動著研究者不斷挖掘這一波段的潛力，進行更加廣泛且深入的研究[37-56].然而，相對較長的波長限制了太赫茲波與待測物之間的相互作用，通常需要采用壓片制樣的方式來增強太赫茲波與物質相互作用，以獲得可分辨的共振光譜[57，58]，這往往需要相對較大的待測物的量.但實際的生物化學樣本或實際的非破壞檢測所需的待測物質往往處于微量或痕量水平，無法與入射太赫茲波進行充分的相互作用，常規技術難以捕捉共振光譜中幅值、頻率的微弱變化，嚴重桎梏了其應用于傳感檢測的能力.因此，需要一個額外的信號增強器件來清晰地呈現出太赫茲波和待測物之間的相互作用.于是，如何增強痕量生物化學物質與入射太赫茲波之間的相互作用成為了太赫茲生物化學傳感檢測應用的一個重要課題.

超材料是一種人工電磁材料，通常由周期性排布的亞波長、深亞波長諧振器陣列組成.在入射電磁波的激勵下，諧振器單元的共振產生了許多自然材料不具備的獨特電磁特性[59-61].通過合理地選擇材料、設計諧振器單元結構，可以靈活地實現所需的共振特性[62-64].并且在共振頻率附近會產生強烈的局域場增強效應，極高的場增強因子導致痕量待測物與入射電磁波之間產生強烈的相互作用，這使得超材料具備對周圍介質環境變化極度敏感的特性[65].這一概念可以很好地與太赫茲傳感檢測技術結合起來，實現太赫茲波段的痕量物質檢測.不同的結構[66-69]、材料[70，71]、共振原理[72-74]的太赫茲超材料器件以及各種依托于超材料的傳感檢測方式不斷推動著太赫茲傳感檢測技術的進一步發展.但是，作為一種新興的傳感檢測技術，超材料賦能的先進太赫茲生物化學傳感檢測技術仍面臨著諸如如何提高靈敏、降低檢測限、實現特異性以及提升準確性和穩定性等問題[75-77].目前，越來越多優秀的交叉學科學者和科研合作單位投身這一領域的研究，使得這一極具前景的研究領域面臨的阻礙逐漸減少，同時研究深度不斷提升，極大地豐富了從器件設計到生物化學分子檢測、再到數據信號處理等方方面面的技術手段，從而不斷促進太赫茲超材料生物化學檢測向實際應用發展.

2 太赫茲超材料傳感檢測性能關鍵參數

超材料對電磁波的共振響應通常與構成超材料的亞波長諧振器單元的幾何結構、材料特性有關.諧振器單元在入射電磁波的激勵下，表面處產生強烈的局域電磁場增強并限制在亞波長單元尺度范圍內.諧振器引起的強烈共振機制通常來源于表面振蕩的位移電流形成的LC 共振、偶極共振以及與諧振器周期相關的表面等離子體激元模式等[78-84].研究人員能夠通過合理設計諧振器單元來調制超材料的共振特性，不僅能夠實現任意頻點的透射、反射、吸收共振，還可以對電磁波強度[85-87]、相位[88-96]、偏振特性[97-103]進行靈活操控.此外，通過相變材料[104-109]、可調諧材料[110-119]、微機電系統[120-126]還可以實現共振可調諧特性.

將超材料這一概念應用到傳感檢測技術領域，需要考慮超材料的共振頻率、光譜帶寬、場增強因子以及共振的品質因子Q等要素，以實現最佳的傳感檢測性能.尤其在太赫茲波段，對于痕量生物化學物質的傳感需要利用超材料的場增強效應來實現太赫茲波和待測物之間充分的相互作用.這就需要進一步考慮生物化學物質在超材料器件內的俘獲，以及與超材料傳感器之間的結合方式等要素.圖1 給出了利用金屬、半導體硅、碳材料、功能化修飾以及微流通道等方式構建的不同超材料應用于太赫茲傳感檢測的示意圖[127-140].其中，共振的品質因子Q值反映了諧振的質量，同時也一定程度上反映了諧振器單元附近的場增強情況，Q值定義為

圖1 影響太赫茲超材料生物化學傳感檢測的關鍵因素[127-140]Fig.1.Key factors affecting biochemical sensing and detection of terahertz metamaterials [127-140].

其中，f為共振的中心頻率，FWHW (full-width at half-maximum)為半峰全寬.待測物引起的共振光譜的頻率和強度變化即可量化待測物、實時監控待測物的變化.當偏移量為共振頻率變化時，通常稱為光譜診斷;當偏移量為共振強度變化時，通常稱為強度診斷.對于光譜診斷方式的超材料生物化學分子傳感檢測應用中，衡量傳感檢測性能的一個重要指標是靈敏度.將靈敏度的概念推廣到一般意義上可表示為

其中，Δfs表示共振頻率偏移量，ΔVa為待測物分析特征的變化量.靈敏度反映了單位待測物變化引起的光譜共振頻率偏移量，與諧振器單元的結構設計和材料選擇密切相關.不同研究工作中的共振頻率、共振帶寬會隨諧振器單元的幾何特征、材料屬性等變化產生較大區別[141-143].因此，可以使用包含超材料共振特性的FoM (figure of merit)來對比不同超材料生物化學傳感器的傳感性能.FoM 可表示為

由(1)—(3)式可以看出，描述超材料共振特性的Q值、傳感性能的靈敏度S和FoM 之間具有如下關系:

FoM 既反映了超材料自身共振特性，同時也包含超材料傳感器對待測物的響應能力.此外，從目前的研究工作可以發現，待測物與超材料場增強區域的有效結合也是決定超材料對待測物響應靈敏程度的一個重要因素.只有待測物作用在有效區域，才能極大發揮超材料對痕量待測物與太赫茲波之間相互作用的增強作用.為獲得極高的場增強因子，超材料諧振器單元通常需要設計出極小線寬的裂縫，來將入射場耦合到狹縫中去，從而實現極小空間內的場增強.這種極高的場增強在反射、透射或吸收強度光譜上通常表現為極高的Q值.根據(4)式可知，Q值與FoM 正相關，更高的Q值意味著更靈敏的傳感檢測性能.然而，由于高Q值共振的表面增強場將被限制在一個極小的空間內，這就使得待測物與增強場區域之間的有效空間重疊體積降低.這也會影響超材料傳感器在待測物變化時共振光譜的變化程度，進而影響器件的靈敏度，使FoM 下降.

影響超材料傳感器性能的因素表現出相互制衡的關系，單獨依靠提升Q值來實現更高靈敏度的超材料傳感器存在一定的提升上限.因此，如何合理平衡超材料器件的共振特性、場增強區域與待測物結合方式之間的權重是進一步提高超材料生物化學傳感檢測器件性能的重中之重.

3 不同超材料的太赫茲生物化學檢測技術

將超材料應用在傳感檢測技術領域具有簡易、快捷等特點，為了深入研究超材料檢測技術與不同生物化學分子的適配性，進一步解決太赫茲超材料傳感檢測應用的關鍵技術問題，眾多研究組展開了許多卓有裨益的工作，推動了相關傳感原理、器件工藝、檢測技術的發展.下面以構成太赫茲超材料的核心材料為分類依據，對太赫茲超材料應用于生物化學傳感檢測技術的研究進展進行詳細綜述.

3.1 金屬基太赫茲超材料生物化學傳感檢測

基于金屬材料的結構設計是一種基本的、常見的太赫茲超材料的實現方式.金屬諧振器對入射太赫茲波電場具有強烈的局域化增強作用，使太赫茲超材料對周圍介質環境變化十分敏感.因此，可通過共振光譜的變化分析表面上待測物的沉積情況或表面上發生的微量生物化學過程[144-169].2016年，Qin 等[170]設計了一種基于金屬圓環裂縫結構的超材料.實驗中，在超材料表面滴加30 μL 不同濃度鹽酸四環素(TCH)水溶液并在氮氣氛圍中風干.測量的太赫茲透射光譜表明，在0.1—10 mg/L的TCH 濃度范圍內，超材料的透射峰幅值隨著TCH 濃度的增加而增加.與硅基底上進行的濃度檢測相比，使用圓環裂縫超材料的靈敏度提升了105倍.TCH 濃度傳感的最低濃度為0.1 mg/L，這與食品基質中四環素類抗生素的最大極限殘留量相當.

2016 年，Zhang 等[147]在聚酰亞胺基底上制備了一種由周期性同心金環組成的太赫茲超材料生物傳感器，實現了對細胞凋亡的無標記檢測，如圖2(a)所示.實驗中，將經化療藥物處理的口腔癌細胞(SCC4)與未處理的SCC4 分別覆蓋在超材料表面進行太赫茲光譜測試.結果顯示，使用化療藥物將引發細胞形態學改變，并顯著消除SCC4 的增殖，這意味著化療藥物引起了細胞凋亡.隨著細胞凋亡過程的進行，超材料表面上細胞數量發生變化，生物傳感器上方的待測物的有效介電常數隨之改變，獲得的傳感器共振頻率相對變化與細胞凋亡呈線性關系.除此之外，圖2(b)—(d)分別利用金屬基太赫茲超材料對葡萄糖溶液和尿素、農藥以及病毒進行傳感檢測[171-173]，證實了該類生物傳感器可以發展成為一種無標簽的、實時的、原位檢測技術.

圖2 金屬基太赫茲超材料生物傳感器 (a) 用于檢測細胞凋亡的周期性同心金圓環結構太赫茲超材料[147];(b)可實現葡萄糖溶液和尿素檢測的金屬太赫茲諧振器[171];(c) 用于農藥濃度傳感的多頻帶太赫茲超材料吸收器[172];(d) 用于病毒檢測的銀納米線太赫茲超材料[173]Fig.2.Metal-based terahertz metamaterial biosensors:(a) Periodic concentric gold ring terahertz metamaterial for cell apoptosis sensing[147];(b) metal-base terahertz resonator for glucose and urea detection[171];(c) multiband terahertz metamaterial absorber for pesticide concentration sensing[172];(d) silver nanowires terahertz metamaterial for virus detection[173].

2021 年，Zhang 等[57]報告了一種由金屬線和分裂環諧振器組成的電磁誘導透明太赫茲超材料生物傳感器，可實現對惡性膠質瘤細胞的高靈敏度檢測.在2.24 THz 處，該傳感器可以產生一個極化不敏感的透明窗口.當培養的突變型、野生型兩種不同類型膠質瘤細胞覆蓋在超材料的金屬表面后，其共振光譜隨細胞濃度不同而產生頻率和幅度變化.對于野生型膠質瘤細胞，在細胞濃度為8 ×105cell/mL 時，超材料傳感器最大的靈敏度接近248.75 kHz/(cell·mL—1).此外，共振頻率移動和峰值幅度變化對細胞濃度的依賴性使其能夠直接區分不同類型的細胞，而無需引入任何抗體或進行細胞染色.

由于金屬超材料在太赫茲波段高品質因子共振的特性，基于金屬的太赫茲超材料生物化學檢測的研究是最廣泛的，為痕量待測物檢測提供了一種便捷、快速、可定量的分析方式.然而，由于金屬超材料金屬圖樣往往通過光刻、濺射等工藝附著在其他介質表面，在多次測量與多次器件清洗過程中容易造成諧振器圖樣的脫落，影響器件的可靠性與使用壽命.

3.2 全硅太赫茲超材料生物化學檢測

2020 年，Nie 等[135]通過在摻雜硅片上刻蝕光柵結構實現了一種全硅太赫茲超材料吸收器，如圖3(a)所示.在超材料表面滴加不同濃度的毒死蜱農藥溶液，并在溶劑風干后測試了太赫茲吸收光譜.結果表明共振吸收光譜頻率和強度均與痕量毒死蜱濃度的變化線性相關.因此，可以根據吸收光譜特性來分析毒死蜱農藥溶液的濃度.這項工作提供了一種快速、高靈敏的痕量毒死蜱傳感器件的實現方式，同時也為其他痕量生物化學物質的檢測提供了可行性.不同于金屬基太赫茲超材料無需復雜精致的設計就可以獲得較高Q值的共振和較高的場增強因子的特點，該超材料吸收器較寬的共振頻帶限制了檢測的靈敏度和最低檢測濃度.然而，由于材料屬性限制，金屬基超材料存在制備成本高、工藝難度大以及金屬圖樣易脫落等局限.同年，Wang 等[139]通過在硅表面向下刻蝕實現了一種單帶全硅太赫茲超材料，可實現對2，4-D 農藥的傳感檢測，并通過仿真研究了不同折射率待測物(液體石蠟、癌細胞和乙醇)對共振特性的影響，如圖3(b)所示.2021 年，Yue 等[140]利用全硅光柵結構實現了一種多帶共振超材料，可實現最低檢測濃度為20 ng/L 的痕量毒死蜱檢測，此外，由于全硅的材料選擇，該超材料可以通過泵浦光注入靈活調控其共振特性，如圖3(c)所示.全硅超材料由于制備成本低、導熱系數低、固有損耗低，最重要的是生物惰性與化學穩定性較好，獲得了廣泛的關注.除了全硅超材料以外，其他如鉭酸鋰、聚乙烯(PE)、聚甲基戊烯(TPX)等更多種類的介質材料也成為了太赫茲超材料關注的熱點，尤其是介質材料與生物化學分子的相容性，吸引了越來越多的研究熱忱[174，175].

圖3 全硅太赫茲超材料傳感器 (a)基于周期性同軸環和圓柱結構的太赫茲超材料吸收器，可實現對毒死蜱溶液的靈敏檢測[135];(b) 單帶全硅太赫茲超材料傳感器，用于2，4-D 農藥檢測[139];(c) 一種可用于毒死蜱檢測的全硅光柵結構的太赫茲超材料吸收器[140]Fig.3.All-silicon terahertz metamaterial sensors:(a) Terahertz metamaterial absorber based on periodic coaxial ring and cylindrical structure for the sensitive detection of chlorpyrifos solution[135];(b) single-band all-silicon terahertz metamaterial absorbers for 2，4-D pesticide sensing[139];(c) an all-silicon grating metamaterial absorber for chlorpyrifos detection [140].

3.3 碳基太赫茲超材料生物化學檢測

近年來，材料自身特性對太赫茲超材料傳感檢測的改性和優化逐漸成為研究熱點.由于碳基材料具有良好的生物相容性、可修飾特性及其在太赫茲范圍內優異的光電特性，許多與碳基材料相結合的太赫茲超材料的傳感檢測研究工作(以石墨烯、碳納米管為代表)展現了在生物化學傳感檢測領域的廣闊應用前景[176-180].石墨烯與DNA 分子可以通過π 鍵堆積相互作用形成強鍵合，因此石墨烯薄膜可與太赫茲超材料相結合，以提高對目標DNA 樣品的傳感效率.2020 年，Lee 等[181]報告了一種先進的無標記檢測方法，用于識別單鏈DNA(ssDNA)，如圖4(a)所示，該方法將石墨烯薄層轉移到納米縫隙超材料表面上，使DNA 分子可以被石墨烯充分吸附.在λ/10—λ/10000 范圍內，納米縫隙共振結構誘導的太赫茲近場增強可以增加生物分子與石墨烯薄層的吸收截面，從而可以在低濃度水平下觀察到生物分子的變化，顯著提高石墨烯層納米縫隙超材料的傳感性能.與石墨烯相結合的太赫茲超材料傳感平臺將為未來的研究提供廣闊的應用領域，不僅用于生物醫學，如小生物分子的超靈敏太赫茲傳感，也可以用于理解薄膜(如二維材料)的電光行為.

圖4 碳基太赫茲超材料傳感器 (a) 石墨烯復合納米槽基太赫茲超材料，用于識別單鏈DNA (ssDNA)[181];(b) 一種碳納米管超材料，可用于農藥濃度檢測[138]Fig.4.Carbon-based terahertz metamaterial sensors:(a) Graphene composite nanoslot-based terahertz metamaterial for ssDNA detection[181];(b) a carbon nanotubes metamaterial which can be used for pesticide concentration detection[138].

此外，作為一種新型納米材料，碳納米管具有表面積大、體積小、柔韌性強、電子轉移速度快、生物相容性好等優異的力學、電學、光學特性.最重要的是它具有檢測復雜待測物的能力，為器件在太赫茲波段的傳感檢測提供了新的機遇.2020 年，Wang 等[137]利用真空抽濾法以及激光加工技術制備了一種由單壁碳納米管(SWCNT)薄膜的切割線陣列組成的超靈敏分子傳感器，可實現對葡萄糖、乳糖和毒死蜱分子的高靈敏檢測.所提出的碳納米管超材料傳感器針對上述三種物質的檢測極限值分別為30，40 和10 ng/mL，比金屬基超材料高出2 個數量級.這種超高的檢測極限歸因于所制備SWCNT 薄膜的高電導率特性，以及碳納米管對目標待測物的有效吸附.除此之外，2020 年，Wang 等[138]利用低壓化學氣相沉積(LP-CVD)制備了一種均勻性和取向性良好的超順排碳納米管薄膜，如圖4(b)所示.該項工作在硅襯底上構建了一種支持表面等離子體激元(SPPs)的太赫茲超材料，實現了痕量農藥濃度的檢測.當不同濃度梯度的2，4-D 或毒死蜱溶液滴加在超材料表面時，其太赫茲透射光譜的幅值隨農藥濃度改變發生了明顯的變化.實驗結果顯示，農藥濃度的變化與透射幅值之間呈現出兩段線性關系，臨界值約為10 ×10—6(質量分數).設計的器件具有質量分數達2.0 ×10—9的最小靈敏度和0.13%的重復性測量誤差.

從上述研究可以看出，金屬基超材料、全硅超材料、石墨烯超材料、碳納米管超材料等太赫茲超材料傳感檢測技術都依托于超材料對入射電磁場的局域化增強作用，使傳感檢測器件可以感知表面散落的微量生物化學物質.雖然傳感的物理機理相同，但新型結構和新的技術不斷出現，不斷出現的新型材料與超材料相結合，極大豐富了太赫茲超材料傳感檢測技術的研究，同時也兼顧了超材料結構、材料選擇與待測物之間的適配性，不斷增強了器件的傳感檢測能力與實際應用價值.然而，這些方法往往只能定量檢測待測物的量，并不具備特異性識別功能.作為太赫茲超材料傳感檢測技術的一個重要發展方向，特異性識別功能的實現將在下一節介紹.

4 與新技術結合的太赫茲超材料生物化學傳感檢測技術進展

4.1 太赫茲超材料生物化學特異性檢測技術

碳水化合物在大多數生物體內對細胞間通信和能量代謝起到關鍵作用，一種可以區分不同糖類的特異性檢測具有極大的實際應用價值.Lee 等[182]從光譜特異性角度出發，利用金屬狹縫天線在0.5—2.5 THz 范圍內實現了對不同種類碳水化合物的區分和定量檢測.由于分子構成結構不同，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、麥芽糖、蔗糖、纖維素等碳水化合物在0.5—2.5 THz 范圍內的指紋譜線具有不同的共振響應.盡管通過這種方式可以對不同類型的糖分加以區分，然而這種測量指紋譜需要的待測物的量并不符合痕量檢測的特性.因此，將不同的碳水化合物的指紋譜特性與超材料設計結合起來，針對不同糖分的共振峰進行不同幾何參數特性的超材料設計，使超材料的共振峰與能代表該種類糖分的共振峰的頻率位置一致.從圖5(a)中歸一化的透射光譜可以看出，針對左旋葡萄糖指紋譜共振特性設計的葡萄糖狹縫超材料器件，其透射幅值與共振頻率在葡萄糖濃度發生改變后能產生極大的光譜偏移量，而使用相同結構參數設計的器件對蔗糖和纖維素進行檢測時，光譜偏移量下降不明顯，且葡萄糖、蔗糖、纖維素表現出不同的偏移速率.依據光譜進行超材料設計從待測物光譜特性的角度出發，能夠區分微量待測物物理化學特性上表現出的特異性.然而這種特異性識別具有局限性，只能在幾種光譜特性已知且具有較好共振特異性的物質中進行區分，并不能針對性地識別出特定的待測物[183，184].如果不同的待測物具有相似的指紋譜特性，從光譜角度設計的超材料難以區分這兩種不同的物質，并且這種依據物質指紋譜共振來進行超材料設計并不能確定提升傳感檢測性能.例如，2016 年，Xu 等[185]使用一種由方形金屬貼片陣列組成的超材料并選取果糖和L-組氨酸作為待測物分析了目標吸收峰與超材料共振峰之間的關系，如圖5(b)所示.在0.78—0.95 THz 頻率范圍內果糖無任何明顯的吸收峰，L-組氨酸在約0.78 THz處有一個強吸收峰，吸收系數高于果糖，在此頻率范圍內果糖的折射率高于L-組氨酸.利用共振頻率為0.78 THz 的超材料對兩者進行傳感測試，發現果糖的頻移大于L-組氨酸，即果糖的傳感靈敏度更高，其次，再用共振頻率為0.86 THz 的超材料進行驗證，測得果糖的吸收系數和折射率均大于L-組氨酸，依然得到果糖的靈敏度大于L-組氨酸的結果，表明在這種情況下折射率可能是影響傳感靈敏度的主要因素.這種基于光譜的特異性檢測技術實際上是傳統太赫茲超材料傳感檢測技術的一種拓展，通過光譜或光譜變化的差異性，可在一定范圍內區分不同的待測物種類，但是并不能識別出待測物的生物化學特性.然而，上述工作為實現太赫茲超材料特異性檢測提供了一種新的解決思路，同時也進一步說明建立樣品在太赫茲范圍內指紋譜庫的重要性.

圖5 基于指紋光譜的太赫茲超材料傳感器 (a) 利用金屬狹縫天線對不同種類碳水化合物進行區分和定量檢測[182];(b) 用于檢測果糖和L-組氨酸的金屬超材料[185]Fig.5.Terahertz metamaterial sensor based on fingerprint spectrum:(a) Using nano-antenna array to distinguish and quantitatively detect different types of carbohydrates[182];(b) metal-based metamaterials for detection of fructose and L-histidine[185].

太赫茲超材料能夠與生物組織發生非破壞性和無害的相互作用，為快速感染診斷、低成本檢測等應用提供了強大的平臺.然而，特異性的生物化學識別是必不可少的，在多數情況下，基于超材料的太赫茲傳感技術往往只能定量地檢測待測物的濃度、劑量等定量指標，不能精準區分不同待測物種類，實現特異性識別.同時，作為影響太赫茲超材料檢測器件性能的一個重要因素，待測物與超材料增強場區域的重合體積將極大影響器件的檢測性能.而與特異性抗體結合的太赫茲超材料傳感技術，為解決上述問題提供了一個可行的技術路線[186-191].通過太赫茲技術、超材料設計加工以及生物化學分子修飾等多學科技術的交叉，將能俘獲特定待測物的特異性抗體結合到超材料增強場區域上，不但增強了太赫茲波與物質相互作用，而且實現了對不同生物化學分子、細胞、蛋白的特異性檢測功能.

2014 年，Park 等[192]用大腸桿菌抗體修飾超材料的表面并開展了在水環境中進行的大腸桿菌特異性檢測研究，如圖6(a)所示.將超材料襯底浸入3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTS)∶甲苯(2∶1000)溶液中進行表面功能化后，并浸泡在大腸桿菌抗體溶液中3 h，使超材料表面與大腸桿菌抗體結合.表面固定上對大腸桿菌特異性識別的抗體后，待測物溶液中的大腸桿菌與超材料表面上結合的抗體之間形成連接，在水環境中吸附著大腸桿菌樣本.經表面功能化修飾后的超材料在俘獲大腸桿菌后產生了23 GHz 共振光譜頻率移動.然而，未進行表面抗體修飾的對照組不能產生明顯的頻率位置移動，這說明將待測物俘獲到共振增強的關鍵區域內將極大影響器件的檢測性能.此外，從實驗和仿真結果可觀察到共振頻率的移動強烈地依賴于位于間隙區域的細菌的數量和待測物的介電常數.這一結果說明了表面特異性抗體修飾對檢測性能提升的重要作用.

Wu 等[186]利用生物素與十八硫醇(ODT，CH3(CH2)17SH)的自發固定以及ODT 在金表面的自組裝，在金屬超材料的表面上形成了排列緊密的ODT-生物素復合物.當鏈霉親和素-瓊脂糖(SA)分子與功能化表面接觸時，生物素將與SA 發生特異性結合，將SA 束縛在超材料表面，形成可觀測到的斑點.該超材料在0.5—2.5 THz 范圍內具有兩個共振模式，包括低頻LC 諧振以及高頻偶極子諧振.兩種模式都適用于SA 的檢測，其中高頻模式具有更高的靈敏度.在襯底材料為硅(n=3.4)的情況下進行傳感分析，低頻模式發生0.7 GHz 的頻移，高頻模式發生2.77 GHz 的頻移;當襯底材料為石英(n=2)時再次進行傳感分析，其低頻模式移動1.58 GHz，高頻模式移動6.76 GHz.與低頻模式對比可看出，高頻模式具有更高的靈敏度.此外，使用低折射率襯底代替高折射率襯底也可以有效地提高器件傳感的靈敏度.

2017 年，Ahmadivand 等[193]設計了一種如圖6(b)所示的由非對稱開口諧振環為單元結構的超材料器件，并分別選取鐵(Fe)和鈦(Ti)兩種材料作為單元結構中的磁諧振器和電諧振器.由于耦合諧振器效應，鐵的磁性有助于增強等離子體結構中心塊的共振磁場，中間的矩形鈦充當偶極子頭尾振蕩的子午線，進而可以獲得高Q值的諧振峰.將寨卡病毒包膜蛋白(ZIKV)抗體在磷酸鹽緩沖液中沉積到超材料樣品傳感區域后，對不同濃度的ZIKV 包膜蛋白進行了檢測，光譜響應測得檢測限約為24 pg/mL，靈敏度為6.47 GHz/log(pg/mL).同時分析了該傳感器的壽命以及重復性，經驗證其傳感性能可在三天內保持可靠.

除了在超材料表面做功能化抗體修飾外，將抗體修飾的金納米顆粒(GNPs)引入超表面來實現特異性檢測的方法可以使用更少的待測樣品來實現高靈敏度傳感.表皮生長因子受體(EGFR)是一種在多種癌癥病發過程中起重要作用的跨膜蛋白，對EGFR 的檢測具有重要的現實意義.2021 年，Liu 等[194]用EGFR 抗體對GNPs 進行修飾，并滴加在設計的蝴蝶結陣列太赫茲超材料生物傳感器表面上，如圖6(c)所示.實驗結果證明，與只對超表面進行抗體功能化相比，GNPs 的引入可以帶來更大的頻移.該器件可以快速、靈敏地檢測EGFR，同時能夠快速、準確地檢測EGFR 相關腫瘤.此外，還分析了GNPs 尺寸對傳感靈敏度的影響，在一定范圍內，其直徑越大帶來的傳感增強越明顯.

圖6 與抗體結合的太赫茲超材料傳感器 (a) 使用大腸桿菌抗體做表面修飾的超材料，實現在水環境中對大腸桿菌進行特異性檢測[192];(b) 用于特異性檢測ZIKV 的超材料[193];(c) 將抗體修飾的GNPs 引入超材料來實現EGFR 的特異性檢測[194]Fig.6.Terahertz metamaterial sensor combined with antibody:(a) Specific detection of E.coli in water environment realized by metamaterial with surface modification of E.coli antibody[192];(b) metamaterial for the specific detection of ZIKV[193];(c) antibodymodified GNPs are introduced into the metamaterial to achieve specific detection of EGFR[194].

與光譜特異性的實現方式相比，增加特異性抗體修飾雖然增加了器件加工制備的流程，但也通過分子間的結合實現了特異性識別功能，同時還進一步加強了待測物與增強場的結合.但在一些特殊待測物的識別中，由于修飾抗體不能長時間保存，因此需要在器件修飾特異性抗體后盡快使用，這無疑也限制了其實際應用的發展.

4.2 與微流控結合的太赫茲超材料傳感檢測技術

由于水汽對太赫茲波的強烈吸收，太赫茲傳感器通常僅限于干燥或部分水化的樣品，這意味著如何減少液體待測樣品是發展太赫茲生物傳感應用的一個重要方向.微流體因其液體的使用量少、嚴格的流體約束和精確的微尺度流體控制避免了這一缺點.由于這些優異的特性，微流控芯片可以作為一種極具前景的輔助手段引入到太赫茲生物傳感器的設計中.將被檢測的生物分子(蛋白質、RNA、DNA 等)溶解在液體樣品中，通過微流控技術注入集成了微流控芯片的太赫茲傳感器可以克服太赫茲頻率下的強吸水性，有利于在水環境中進行傳感[195-206].

Shih 等[207]通過將二氧化硅通道與超材料諧振器集成，將待測液體限制在納米空間區域內，提出了一種工作在水環境下的太赫茲生物化學傳感器.設計的開口環諧振器(SRR)和Fano 諧振器如圖7(a)—(c)所示，并使用醇水混合物和三磷酸腺苷(ATP)適配驗證了傳感能力.實驗發現，隨著乙醇濃度的增加，共振頻率藍移.SRR 諧振器從純乙醇溶液到水的諧振頻率偏移為60.37 GHz，Fano 諧振腔的諧振頻率偏移為53.05 GHz.隨著ATP 濃度的增加，ATP 適配體功能化后的傳感器的共振頻率不變，透射幅值減小.當ATP 濃度為0.1 μmol/L 時，透射差值接近于0，當ATP 濃度增加到105μmol/L 時，透射差值逐漸達到0.0465.此外，Hu 等[195]提出并制作了一種基于超材料吸收器的新型微流體太赫茲傳感器.采用雙功能微流體通道設計，將通道集成在金屬微結構陣列-介質-金屬(MDM)超材料吸收器內部作為間隔體，預測靈敏度可達3.5 THz/RIU.與傳統的僅表面暴露于待測物的傳感器相比，其共振場與待測物的重疊顯著擴大，從而提高了靈敏度.實驗中使用空氣(nair=1.00)、乙醇(nethanol=1.6)、葡萄糖(nglucose=2.1)作為待測物，在較寬的折射率范圍內所測得的各種待測物的頻率偏移與仿真結果符合較好，這種超材料集成的微流體傳感器可以擴展到其他頻率范圍，在生物傳感和化學物質檢測方面具有廣闊的應用前景.為實現簡單、無標記、實時、特異的太赫茲生物傳感，Zhou 等[206]將石墨烯與太赫茲超表面結合到微流體單元中，用于高靈敏生物傳感.設計的太赫茲石墨烯-超表面微流控平臺可以有效減小樣品溶液體積，并增強生物分子與太赫茲波的相互作用，從而提高靈敏度.從微流控單元、超表面微流控單元和石墨烯微流控單元三種微流單元的實驗結果發現，基于石墨烯-超表面太赫茲混合微流控器件的傳感靈敏度更高.此外，在石墨烯超表面上修飾特定的適配體，可以特異性識別食源性病原體大腸桿菌O157:H7 的DNA 序列，成功實現了100 nmol/L 的DNA 短序列檢測.Geng 等[208]為克服太赫茲頻段的吸水性，提高太赫茲生物傳感器的靈敏度，制備了兩種集成微流控的太赫茲超材料生物傳感器，如圖7(d)所示，用于早期肝癌生物標志物甲胎蛋白(AFP)和谷氨酰胺轉移酶同工酶II(GGT-II)的檢測.雙間隙超材料對GGT-II 和AFP 的共振頻率偏移量分別為19 GHz (5 mu/mL)和14.2 GHz (0.02524 μg/mL)，與仿真結果一致.結果表明了超材料在痕量癌癥生物標志物生物化學傳感中的能力和重要性.此外，對于特定的癌癥生物標志物，可以通過優化超材料結構和降低襯底的介電常數來進一步提高其靈敏度.這種方法對于早期癌癥分子的特殊識別具有一定的潛力.

圖7 集成微流體的太赫茲超材料生物傳感器 (a)納米流體太赫茲超材料傳感器用于醇水混合物和三磷酸腺苷(ATP)檢測[207];用SRR (b) 和Fano 諧振器(c)制作的THz 超材料芯片的掃描電子顯微鏡圖像及模擬電場分布[207];(d)集成微流體的太赫茲超材料生物傳感器用于早期肝癌生物標志物檢測[208]Fig.7.THz metamaterials biosensor chip integrated with microfluidics.(a) Nanofluidic THz metamaterial sensor and its cross-sectional device structure for alcohol-water mixture and adenosine triphosphate (ATP)[207].Scanning electron microscopic image of the fabricated THz metamaterial chip with SRR (b) and Fano resonator (c) and their simulated electric field distribution[207].(d) THz metamaterials biosensor chip integrated with microfluidics for liver cancer biomarker testing[208].

與微流控結合的太赫茲超材料檢測技術作為一個新興的研究領域，促進了低能量太赫茲波在水環境化學和生物傳感中的應用，為無標記、無損分子研究開辟了新的研究領域，對生物、醫藥等領域目標生物物質識別具有重要意義.不僅如此，微流通道也能夠為修飾的特異性抗體提供保護，增加其存放時間.同時，將分立的特異性修飾微流通道結合在同一片超材料上也可以為多種類待測物、復雜待測物的多通路同時檢測提供一種可行方案.

4.3 太赫茲超材料生化傳感檢測新技術

從太赫茲超材料自身共振角度考慮，為獲得更加出色的傳感檢測性能，新結構與新型材料的超材料器件被不斷提出;從待測物與共振增強場結合角度來說，使用特異性抗體對超材料表面進行表面功能化，使用微流控結構，亦或是二者結合都極具針對性地解決了太赫茲超材料應用傳感檢測領域的幾個重要問題.而在一些太赫茲超材料傳感檢測的工作中，為解決一些針對性的問題采用了一些新奇的方法或使用了一些新技術手段，為該領域進一步發展提供了新的思路，本節將對這些新方法進行綜述.

類似于使用微流控技術解決液態環境檢測問題，2021 年，Zhou 等[209]制備了一種分子特異性太赫茲超材料生物傳感器(如圖8(a)所示)，用水凝膠代替了微流控芯片，可用于水環境中人α-凝血酶(h-TB)的靈敏、無標記和定量檢測.該傳感器主要由兩部分組成:響應h-TB 的適配體水凝膠和三乙氧基硅烷預處理的太赫茲超材料.將適配體及其互補序列接枝到亞甲基雙丙烯酰胺交聯線性聚丙烯酰胺聚合物上，制備具有親水性和不溶性多孔網絡結構的適配體水凝膠，再將適配體水凝膠緊密固定在具有均勻結構的硅烷化太赫茲超材料上，使設計的器件結構可以迎合水環境檢測需求.同時，由于水凝膠中適配體的存在，該傳感器對實際血清樣品檢測具有顯著的特異性和良好的靈敏度，在人血清基質中的檢測限可達0.40 pmol/L.由此可見，使用功能化水凝膠作為液態環境檢測的策略可以作為一個典型案例為開發適用于現場應用和臨床診斷的分子特異性太赫茲生物傳感器提供新的途徑.

Zhang 等[210，211]在利用手性太赫茲超材料對氨基酸溶液進行定量檢測和手性檢測的工作中把太赫茲波一個重要參數—偏振狀態引入到傳感檢測領域.在這項工作中，將表征太赫茲極化狀態的四個重要信息作為手性氨基酸溶液傳感的數據依據，包括表征極化狀態轉換的極化橢球角(PEA)和極化轉換角度(PRA).在如圖8(b)所示的實驗中，測量了反射式螺旋形金屬圖樣超材料的偏振特性:圓二色性(CD)和旋光性(OA)光譜.通過不同濃度的氨基酸水溶液處理手性超材料后，由于手性分子和水環境的存在，使得設計的手性超材料對太赫茲的偏振響應特性發生改變，從PEA，PRA，CD，OA 光譜的變化中即可定量檢測氨基酸水溶液的濃度，并提升傳感的靈敏度.此外，在使用圓偏振太赫茲波激勵情況下，通過對超材料手性譜的分析，可以定性區分D-脯氨酸和L-脯氨酸兩種鏡像對映體，即區分分子的手性.這種新的太赫茲傳感方法提高了低濃度溶液樣品的檢測靈敏度，增強了待測物的光學手性響應.引入偏振轉換特性的太赫茲超材料傳感技術同樣可以擴展到其他手性生物化學物質溶液的區分，并為太赫茲超材料傳感檢測技術提供了一種新型測試平臺搭建方式.同時，較傳統方式的太赫茲超材料共振光譜分析，偏振檢測獲得了更多有關待測物的信息.

圖8 太赫茲超材料生化傳感檢測技術中的新方法 (a) 利用適體水凝膠功能化太赫茲超材料制成的分子特異性太赫茲生物傳感器[209];(b) 應用于太赫茲偏振轉換和薄膜厚度檢測的雙層手性超材料[210]Fig.8.New methods in terahertz metamaterial biochemical sensing and detection:(a) Molecule-specific THz biosensor was fabricated from an aptamer hydrogel-functionalized THz metamaterial[209];(b) double-layer chiral metamaterial for terahertz polarization conversion and film thickness detection[210].

Duan 等[212]提出并制備了一種以空氣為介質層的太赫茲超材料完美吸收器.通常，超材料吸收器由諧振器圖樣、介質層、底部金屬背板三層構成，而在這項工作中，通過倒裝工藝與窗口區的結合，巧妙地制備出介質層為空氣的超材料吸收器.這使得該器件不需額外地引入微流通道，即可提供微量溶液存儲空間，此外，由于介質層的缺失，這種超材料吸收器共振的品質因子提高了約3 倍，為實現傳感檢測應用提供了一種既便捷又獨特的優勢.

此外，從獲取信息量的角度考量，通過成像方式也可實現生物傳感檢測，不僅極大增加了進行診斷的數據量，而且也豐富了數據來源.Lee 等[213]將蘋果皮貼合在超材料表面上進行成像測試，反射成像的結果發現，滴有滅多威農藥的果皮區域內呈現出明顯的斑點.這種反射成像方式提出了一種新型的不提取農藥殘留的無損檢測方法，更迎合快速無損的檢測方式.2021 年，Lee 等[214]通過納米尺度的縫隙陣列對入射太赫茲波進行局域化和增強，對小鼠腦組織、指紋等生物標本的太赫茲成像，無需任何標記，邊界信息更清晰，提高了成像的對比度，并通過這種方法識別了小鼠腦部淀粉積累的區域.

表1 列舉了近幾年不同研究工作中實現的太赫茲超材料生物化學傳感檢測技術的性能和特點，包括構成太赫茲超材料的核心材料、實現功能、實現傳感檢測功能概念等.從表1 可以看出，基于太赫茲超材料的生物化學傳感檢測技術呈現出向特異性識別、痕量高靈敏傳感檢測方向的發展趨勢，并逐步與越來越多的新技術、新方法結合，具有成為一種高效、無標簽、低成本的實用方法并進行商業化的強大潛力.

表1 各種太赫茲超材料生物化學傳感器對比Table 1. List of various THz metamaterial biochemical sensors.

基于更廣闊的光譜范圍，越來越多的新技術和跨學科技術不斷與超材料傳感檢測技術交叉融合.新的光譜解析方式、傳感檢測手段、多偏振方向及成像等獲取更多光譜信息的方法不斷為超材料傳感檢測領域添磚加瓦[215].同時，深度學習、人工智能等數據分析手段為進行待測物定性、定量檢測提供了更加精準、可行的數據分析結果[216].這些技術都有望擴展到太赫茲波段，并表現出巨大的應用潛力.

5 總結與展望

近年來，超材料由于對光物質相互作用的明顯增強作用成為太赫茲傳感檢測技術研究領域中備受青睞的對象.以超材料構成材料為出發點，開展了不同基底、不同結構超材料傳感檢測性能的研究工作，檢測對象從相對較小的農藥分子殘留覆蓋到細胞結構組織，極大地豐富了相關研究成果，進一步明確了影響傳感檢測性能的幾大因素.目前，基于超材料的太赫茲超材料傳感檢測技術主要有兩方面進一步提升的需求:一是不斷優化超材料共振單元結構設計，合理規劃共振增強區域，并根據預期性能合理選擇金屬基、全硅、石墨烯、碳納米管超材料等不同的構成材料來獲取更優異的光譜共振特性;二是通過表面功能化特異性抗體、微流通道等方式優化待測物與超材料之間的有效結合.而從器件層面看的待測物與場增強區域的有效結合、器件對目標物質的俘獲等要素，和從超材料自身角度看的增強區域大小、共振Q值和共振特性等因素之間表現出相互制衡、相互影響的關系.因此，為了提升傳感性能，既可以通過不斷優化超材料共振特性，也可以通過改變被測物與超材料的結合方式，且要考量不同要素之間的相互影響.此外，特征光譜和特異性抗體兩種技術路線也為日益增長的特異性檢測需求提供了進一步的技術方案.

近年來涌現出許多新結構、新材料、新機制并與太赫茲超材料檢測技術相融合，進而涌現出一系列全新傳感檢測方案，這一領域的研究工作越來越需要多學科技術的相互融合來促進其向實際應用的進一步發展，將太赫茲超材料檢測能力的研究推向包含物理、化學、生物、器件、算法的全新高度.具備優異共振性能的超材料以及在其他波段出現的新型光譜分析技術、數據分析新算法、深度學習與人工智能對數據的深入挖掘將成為未來太赫茲超材料生化傳感檢測的重要發展方向，這將會更加促進太赫茲超材料在生物物理、器件性能及應用方面的蓬勃發展.