玻璃體腔注射康柏西普治療彌漫性糖尿病性黃斑水腫的眼表改變

邵 毅，葛倩敏，張雨晴，林 啟，石文卿，袁 晴，閔幼蘭，張 強，周 瓊

?KEYWORDS:diffuse diabetic macular edema; Conbercept; ocular surface; vitreous injection; treatment

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，是導(dǎo)致工作年齡人群失明的主要原因。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變的一種常見的微血管并發(fā)癥，可發(fā)生于該病的任何階段，并可導(dǎo)致糖尿病患者的中心視力喪失，是DR患者視力損害的主要原因[1]。DME分為兩種類型，即彌漫性和局灶性[2]。彌漫性糖尿病性黃斑水腫(diffuse diabetic macular edema，DDME)的特征是擴(kuò)張的高滲透性毛細(xì)血管和后極小動脈瘤廣泛的血管滲漏，其結(jié)果是黃斑區(qū)域廣泛增厚。DME通常與因小動脈瘤引起的視網(wǎng)膜增厚有關(guān)。在DDME中，視網(wǎng)膜內(nèi)外血屏障的破壞是廣泛的，其治療比局灶性水腫更具挑戰(zhàn)性[3]。既往治療DME應(yīng)用最廣泛的非手術(shù)治療方法包括黃斑激光光凝、玻璃體腔注射曲安奈德或上述治療方法聯(lián)合應(yīng)用[4]。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是近年發(fā)展起來的一種治療視網(wǎng)膜缺血相關(guān)疾病的方法，該療法治療DME療效顯著，有證據(jù)表明其療效優(yōu)于常規(guī)方法[5]。為了探討玻璃腔注射抗VEGF藥物是否對眼表產(chǎn)生損害，本研究針對在我科行玻璃體腔注射康柏西普治療后的DDME患者進(jìn)行評估，探討該治療方式對眼表的安全性。

1對象和方法

1.1對象病例對照研究。選取2019-01/06于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科被診斷為DDME且進(jìn)行玻璃體腔注射康柏西普的患者20例，均為右眼發(fā)病，將右眼納入試驗組，左眼(未發(fā)生DME)納入對照組，性別構(gòu)成比1∶1，平均年齡61±4.67歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)右眼確診為DDME，左眼未發(fā)生DME；(2)近1mo血糖及血壓較平穩(wěn)，除降糖藥、降壓藥外無其他特殊藥物使用史；(3)眼壓10～21mmHg；(4)既往無眼部外傷及手術(shù)史；(5)既往未接受過其他DDME的治療方案；(6)無其他視網(wǎng)膜血管病變；(7)無眼部其他影響療效的疾病；(8)無玻璃體腔注射治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；(2)既往接受過其他DDME治療；(3)左眼患有其他眼部疾病。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，并已向自愿參與的患者及其家屬詳細(xì)解釋治療方案及評估方法。

1.2方法

1.2.1治療方案試驗組均進(jìn)行連續(xù)3次玻璃體注射康柏西普治療，每次間隔1mo；對照組不采取任何治療操作。玻璃體腔注射康柏西普：淚道沖洗、清潔結(jié)膜囊后在無菌手術(shù)室進(jìn)行表面麻醉，眼部消毒、鋪巾，開瞼器開瞼，在角膜緣后部3.5～4.0mm位置將注射器垂直刺入直至到達(dá)玻璃體腔，緩慢注入康柏西普(0.05mL)。操作完成后沾濕棉球按壓注射孔。

1.2.2觀察指標(biāo)分別于玻璃體腔注射前和3次注射后第1d檢測矯正視力(LogMAR)、眼壓及眼表情況。眼表情況檢測指標(biāo)包括：(1)淺表點狀上皮糜爛(superficial punctate epithelial erosion，SPEE)情況：角膜表面熒光染色后觀察角膜上皮糜爛情況。(2)淚河高度：采用干眼分析儀測量。(3)眼表疾病指數(shù)量表(OSDI)[6]評分：采用OSDI問卷進(jìn)行眼部癥狀評分，問卷由未接觸過患者的研究人員發(fā)放給所有參與者，個體OSDI問題采用李克特量表(Likert scale)的4分制評分，0、1、2、3、4分對應(yīng)的答案分別為從未、偶爾、一半時間、大分部時間、一直。總分=12.5×[(問題總分之和)/(回答問題數(shù)量)]，總分0～100分。(4)淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test， SⅠt)：用一條5mm×35mm的濾紙，將一端折彎5mm，置于下瞼內(nèi)側(cè)1/3結(jié)膜囊內(nèi)，其余部分懸垂于皮膚表面，輕閉雙眼，5min后測量濾紙被淚水滲濕的長度。(5)角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，CSF)評分：將眼球表面分為9個區(qū)域，按熒光素染色點狀著色程度進(jìn)行評分，評分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無染色；1分：角膜染色小于1/3；2分：角膜染色達(dá)2/3；3分：超過2/3染色。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后眼部相關(guān)觀察指標(biāo)評定結(jié)果治療前，兩組眼壓、淚河高度、OSDI評分、SⅠt、CSF評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.835、0.793、0.829、0.682、0.776，P=0.669、0.612、0.721、0.736、0.782)，且兩組均未出現(xiàn)淺表點狀上皮糜爛情況，但對照組矯正視力顯著優(yōu)于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.742，P=0.027)。治療后，試驗組矯正視力、淚河高度、SⅠt明顯低于對照組，OSDI和CSF評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.637、4.653、7.431、8.874、10.656，P=0.036、0.028、0.016、0.011、0.007)，眼壓升高幅度較對照組更大，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.782，P=0.061)，而試驗組19眼出現(xiàn)了淺表點狀上皮糜爛情況。與治療前比較，試驗組治療后矯正視力明顯改善，淚河高度和SⅠt明顯減低，OSDI和CSF評分明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但眼壓無明顯變化(P>0.05)；對照組各觀察指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后眼部癥狀評分情況治療前，兩組各項眼部癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.746、0.672、0.904、0.726、0.892、0.857、0.781、0.689，P=0.736、0.658、0.679、0.642、0.873、0.731、0.762、0.573)。治療后，試驗組各項眼部癥狀評分均比對照組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.361、6.771、4.652、5.738、4.863、5.473、4.629、5.748，P=0.032、0.026、0.037、0.041、0.027、0.021、0.033、0.041)。與治療前比較，治療后試驗組各項眼部癥狀評分均顯著上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組各項眼部癥狀評分均無明顯變化(P>0.05)，見表2。

3討論

糖尿病在全世界的患病率逐年增加，據(jù)估計，到2025年，將有4億多人受到影響[7]。DR病程進(jìn)展不僅與血糖水平緊密相關(guān)，同時也受到血脂的影響[8]。糖尿病導(dǎo)致視力下降的主要原因之一是DME，影響全球2 100多萬人，是導(dǎo)致中央視力喪失的主要原因，也是復(fù)雜的病理過程，包括視網(wǎng)膜血液屏障的破壞、穆勒細(xì)胞液體泵送作用的失敗[9]。DME的病理生理學(xué)是復(fù)雜的、多因素的。慢性高血糖、蛋白激酶C形成、自由基積累、晚期糖基化終產(chǎn)物蛋白、VEGF的釋放是導(dǎo)致慢性毛細(xì)血管損傷和血管通透性增加的因素。DDME的特點是出現(xiàn)廣泛且分界差的滲漏[10]。熒光素血管造影在DR的研究中發(fā)揮了重要作用，毛細(xì)血管非灌注區(qū)清晰可見，中心凹無血管區(qū)擴(kuò)大[11]。此外，熒光素血管造影還顯示了DME中微動脈瘤的主動滲漏，也有助于確認(rèn)新生血管可疑部位的滲漏。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種新技術(shù)，通過更新的光譜域或掃描源OCT(SS-OCT)設(shè)備進(jìn)行快速掃描，可以分析視網(wǎng)膜血管的反射率變化和相移，從而構(gòu)建微血管血流圖。這項技術(shù)使臨床醫(yī)生無需靜脈注射熒光素就能看到視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的微血管系統(tǒng)。有研究使用OCTA輔助治療糖尿病報告了缺乏或稀疏毛細(xì)血管的區(qū)域，這些區(qū)域與眼底熒光血管造影(FFA)上的非灌注區(qū)域相關(guān)[12]。部分患眼使用OCTA可以更清晰地定義FFA上滲漏所掩蓋的毛細(xì)血管損失區(qū)域。

表1 兩組治療前后眼部相關(guān)觀察指標(biāo)的比較

表2 兩組治療前后眼部癥狀評分情況分)

視網(wǎng)膜激光光凝對DDME治療效果不佳，視力預(yù)后較差，在混合滲漏亞型的患眼中，彌漫性成分對抗VEGF治療更敏感[13]。VEGF是一種高度特異性的血管生成誘導(dǎo)劑和血管通透性因子，與DR發(fā)病過程中的血管生成和血管通透性密切相關(guān)。VEGF家族成員尤其是VEGF-a亞型是病理性血管生成的主要刺激因子[14]。胎盤生長因子是VEGF家族的另一成員，在眼新生血管形成和血管通透性中發(fā)揮重要作用。玻璃體注藥是臨床使用最普遍的眼內(nèi)操作[15]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物(如貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普)被報道在減少DME和提高最佳矯正視力(BCVA)方面有效。康柏西普作為一種作用時間持續(xù)更長的抗VEGF藥物[16]，目前在中國逐漸廣泛使用。康柏西普是一種143kDa的重組融合蛋白，是從中國倉鼠卵巢細(xì)胞的全人cDNA序列中提取的，包含VEGFR-1的第二個細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，VEGFR-2的第三和第四細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，然后融合人類IgG1的Fc段[17]。這種結(jié)構(gòu)特點使得其對VEGF的親和力是貝伐單抗的50倍，是雷珠單抗的30倍。康柏西普通過結(jié)合VEGF的同源受體阻斷VEGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而以類似的方式阻斷VEGF的促炎、高滲透性和促血管生成作用[18]。

雖然抗VEGF藥物的使用越來越普遍，但既往報道顯示其在治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性時出現(xiàn)視力提高后又下降[19]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物對DME患者的療效也已被很多研究證實，但治療效果似乎也是短暫的，當(dāng)抗VEGF藥物從玻璃體消失后，單次注射抗VEGF藥物后黃斑水腫往往復(fù)發(fā)[13]。為了控制黃斑水腫，需要反復(fù)在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，抑制VEGF對視網(wǎng)膜和血管結(jié)構(gòu)的影響，但不能減輕黃斑缺氧。長期重復(fù)注射增加了發(fā)生小概率眼部副作用的風(fēng)險[20]。除了注射過程直接引起的不良反應(yīng)外，一些副作用可能與藥物本身有關(guān)。這些藥物相關(guān)的副作用包括眼內(nèi)組織炎、眼內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜毒性和視網(wǎng)膜功能下降[21]。此外，康柏西普結(jié)合了VEGF-B和胎盤生長因子，但VEGF-B[22]和胎盤生長因子[23]參與正常的生理功能，故越來越多的學(xué)者擔(dān)心阻止上述因子是否會造成相關(guān)副作用。

糖尿病促使干眼、淺表性點狀角膜炎、復(fù)發(fā)性角膜糜爛綜合征、持續(xù)性上皮缺損的風(fēng)險增加[24]。本研究主要針對DDME患者玻璃體腔反復(fù)注射康柏西普對眼表產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究。結(jié)果表明，這種治療方式確實使患者矯正視力得到了提高，而且反復(fù)注射對眼壓似乎沒有顯著影響，但是治療后淚河高度、OSDI評分、SⅠt和CSF評分都發(fā)生了一定程度的惡化，表明該操作對眼表確實產(chǎn)生了損害。這一結(jié)果為玻璃體注射康柏西普治療DDME患者的安全性提供了新的信息，臨床診療過程中應(yīng)引起重視。