基于T2WI聯合ADC圖的影像組學模型術前預測宮頸癌宮旁組織浸潤狀況的研究

劉沁峰，張千彧，黃靜，高婷婷，王濤，張恩科

1.陜西省人民醫院 醫學裝備部，陜西 西安 710068；2.西安交通大學 生命科學技術學院，陜西 西安 710049；3.兵器工業五二一醫院 疼痛科，陜西 西安 710065；4.西安電子科技大學 a.生命科學技術學院；b.電子工程學院，陜西 西安 710071；5.西安交通大學 口腔醫院 a.陜西省顱頜面精準醫學研究重點實驗室；b.醫學影像科，陜西 西安 710004

引言

宮旁組織浸潤是宮頸癌重要的預后風險因素，與宮頸癌的術后復發及患者的生存期顯著相關，是臨床術前評估中的重要內容[1]。MRI因具有良好的軟組織分辨率，在術前對宮旁組織浸潤進行影像學評估方面具有一定優勢，目前被NCCN指南推薦用于宮頸癌病灶局部術前分期診斷[2]。但是，依賴影像診斷醫生經驗的人工肉眼診斷具有主觀性。近年來興起的影像組學通過從醫學影像數據中提取分析大量定量影像特征來量化腫瘤的異質性，在腫瘤病灶的良惡性區分、分級分期和預后評估等方面具有重要的應用價值[3-4]。本研究采用宮頸癌患者術前多參數磁共振檢查中T2WI和DWI序列的表觀擴散系數（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）圖及相關臨床病理數據建立影像組學模型，探討影像組學模型在宮頸癌術前宮旁組織浸潤預測中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2015年1月至2019年12月在陜西省人民醫院行宮頸癌根治術的175例FIGO分期為IB1～IIA期宮頸癌患者的術前MRI和臨床病理數據。納入標準：① 患者行廣泛子宮切除術和盆腔淋巴結清掃；② 有病理結果，宮旁浸潤情況確定；③ 患者術前接受同一臺3.0T MRI掃描，掃描序列包括T2WI和DWI。排除標準：① 術前接受過放化療及新輔助治療；② MRI影像無法滿足腫瘤圖像分割要求。經納入標準和排除標準篩選，最終本研究共納入患者137例，患者均為女性，年齡38～68歲，中位年齡52歲。入組的137例患者中，宮旁浸潤陽性患者42例，宮旁浸潤陰性患者95例。按照7：3的比例，將137例患者隨機分配到訓練集和測試集中，其中訓練集96例，測試集41例。

1.2 檢查方法

MRI掃描在Philips Ingenia 3.0 T MR機上進行，使用16通道相控陣表面線圈，掃描檢查前患者禁飲食6 h。MRI掃描參數如下：T1WI序列（TR/TE=620/17 ms）及T2WI序列（TR/TE=4724/90 ms）：視野=23 cm，矩陣=308×293，層厚=4 mm，層間距=0.4 mm。DWI序列（TR/TE=2750/75 ms）：視野=23 cm，矩陣=76×75，層厚=4 mm，層間距=0.4 mm。DWI序列b值為0和800 s/mm2。每個患者掃描完成后，在Philips IntelliSpace Portal后處理工作站自動重建生成相應的ADC圖。

1.3 圖像分割

由兩位具有5年以上工作經驗的影像科醫生對宮頸癌MRI影像進行手工分割，用3D-Slicer軟件在軸位T2WI上和同層DWI的ADC圖上，選取腫瘤最大直徑層面影像勾畫出感興趣區域（Region Of Interest，ROI）。分割前兩位醫生對患者的宮旁組織浸潤病理結果不知情，分割完成后由一位具有15年以上工作經驗的高年資醫師對每位患者病灶的分割圖像進行二選一，選出最佳分割影像，以最大限度保證圖像分割工作的準確性。分割完成后，為了消除圖像噪聲并減少冗余計算，對分割圖像進行量化處理。圖像分割處理過程如圖1所示。

圖1 MRI圖像勾畫ROI處理過程

1.4 特征提取和選擇

本研究采用Matlab R2016b從ROI中提取影像組學特征，提取的特征種類包括一階灰度直方圖特征、形狀特征、紋理特征和小波變換特征。其中提取的紋理特征又包括了灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征、灰度區域大小矩陣特征。采用R語言glmnet包實現Lasso回歸算法進行特征選擇。

1.5 影像組學特征標簽建立及性能評價

根據Lasso算法篩選的影像特征及相應特征系數，計算得到每個患者對應的影像組學特征標簽值，構建影像組學特征標簽。對于建立的影像組學特征標簽，采用支持向量機（Support Vector Machine，SVM）模型對影像組學特征標簽分類性能進行評價，分別繪制訓練集和測試集的特征受試者工作特性（Receiver Operator Characteristic，ROC）曲線，分別計算ROC曲線下面積（Area Under Curve，AUC），如果0.5＜AUC＜1，則該分類器模型有一定預測價值，特征標簽分類性能良好，如果AUC≤0.5，則無預測價值，特征標簽分類性能不佳。

1.6 影像組學預測模型建立及性能評估

對年齡、FIGO分期、病理類型、病理組織分級等關鍵指標在訓練集和測試集中與宮旁組織浸潤狀況的相關性進行分析，選擇有相關性的臨床病理指標與特征標簽值一起建立多變量邏輯回歸預測模型，并開發相應的宮旁組織浸潤風險預測Nomogram圖，便于臨床醫生定量地對宮旁組織浸潤風險概率進行判斷。最后，計算預測模型的C指數（Harrell C-Index）并進一步采用H-L擬合優度檢驗方法評估模型的預測能力。

1.7 統計學分析

將數據導入SPSS 22.0軟件進行相關性分析，其中宮旁組織浸潤陽性和陰性患者連續變量和計量資料的差異比較采用t檢驗，分類變量以及宮旁組織浸潤發生率采用卡方檢驗或Fisher確切概率檢驗，P＜0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 特征與宮旁組織浸潤病理結果的相關性

影像組學特征標簽值與宮旁組織浸潤狀況顯著相關（P＜0.01），年齡、病理組織分級與宮旁組織浸潤狀況有相關性（P＜0.05），FIGO分期和病理類型與宮旁組織浸潤狀況無相關性（P＞0.05）。一般資料及關鍵指標統計分析結果如表1所示。

表1 特征與宮旁組織浸潤病理結果的相關性

2.2 影像組學特征提取和選擇

從T2WI和ADC圖的ROI中分別提取1048個影像組學特征，共計2096個。用Lasso算法最終選出15個有效特征（特征選擇過程如圖2所示），其中4個有效特征來自T2WI圖，11個有效特征來自ADC圖，篩選的有效特征如表2所示。

表2 Lasso算法選擇的15個有效影像組學特征列表

圖2 Lasso特征選擇過程

2.3 影像組學標簽建立及性能評價

根據篩選出的15個有效特征及獲得的補償系數，分別計算得出訓練集和測試集患者的影像組學標簽值（Radiomics Score），獲得的兩組影像組學特征標簽如圖3所示，影像組學標簽在訓練集和測試集中的ROC曲線如圖4所示，訓練集的AUC為0.935（95%CI 0.887～0.984），測試集的 AUC為0.810（95%CI 0.675～0.946）。

圖3 影像組學特征標簽在訓練集（a）和測試集（b）中的分布圖

圖4 影像組學特征標簽SVM模型在訓練集（a）和測試集（b）中的ROC曲線

2.4 影像組學預測模型建立及性能評價

采用影像組學標簽聯合相關的臨床病理因素構建的多變量邏輯回歸模型在訓練集中的C-Index為0.926（95%CI 0.889～0.982），測試集中 C-Index為 0.875（95%CI 0.826～0.913）。校正曲線分析顯示訓練集和測試集校正曲線均與理想曲線擬合較好，訓練集和測試集P值分別為0.4372和0.3931（圖5）。為了使得模型更方便臨床醫生使用，我們將邏輯回歸模型轉化為相應的Nomogram圖（圖6）。

圖5 多變量預測模型在訓練集（a）和驗證集（b）中的校正曲線

圖6 多變量預測模型的Nomogram圖

3 討論

術前準確評估宮旁組織浸潤風險，對臨床醫生為患者制定個體化的治療方案非常重要。本研究回顧性收集宮頸癌患者術前多參數MRI檢查中T2WI和ADC圖腫瘤影像數據，采用影像組學的方法提取并篩選有效影像組學特征，構建的影像組學標簽在訓練集和驗證集中對宮旁組織浸潤陽性和陰性患者具有良好的分類性能，訓練集的AUC為0.935（95%CI 0.887～0.984），測試集的 AUC 為 0.810（95%CI 0.675～0.946）。用訓練集的影像組學特征標簽值聯合相關的臨床病理指標（年齡、組織病理分級）作為自變量，用宮旁組織浸潤結果作為因變量，建立多變量邏輯回歸模型對宮旁組織浸潤情況進行預測，用測試集進行驗證，結果顯示該模型訓練集的C-Index為0.926（95%CI 0.889～0.982）,測試集的 C-Index為 0.875（95%CI 0.826～0.913），H-L 擬合優度檢驗顯示校正曲線和理想曲線擬合良好，表明該預測模型在術前預測宮頸癌患者宮旁組織浸潤風險方面具有良好的效能。

MRI上腫瘤影像特征是目前宮頸癌FIGO分期的重要影像學依據[5]。宮頸癌病灶在T2WI上表現為高信號，宮頸基質表現為低信號，當低信號的基質環連續性中斷時提示有宮旁浸潤的可能，這一重要的影像表現對宮頸癌病灶宮旁浸潤的陰性預測值可達94%～99%，但陽性預測值只有50%[6]。以往研究結果[7-9]顯示術前采用多參數MRI對宮頸癌病灶進行掃描和觀察，有助于提高宮旁組織浸潤診斷的準確率，其中DWI序列有重要的應用價值。ADC圖與DWI具有相同的意義、不同的信號表現，當發生宮旁組織浸潤時，浸潤區域周圍細胞密度變大，阻礙了水分子的正常運動，在DWI圖上表現為高信號，在ADC圖上表現為低信號，與周圍正常組織對比明顯，宮頸癌病灶T2WI影像特征和ADC值與宮旁組織浸潤病理結果顯著相關[10]。但依賴影像診斷醫生經驗的人工肉眼診斷具有一定的主觀性，術前準確診斷宮旁組織浸潤仍是目前診斷工作中的難點。

影像組學能夠將腫瘤影像中隱藏的基因、蛋白質、細胞、微環境等各個層面的微觀不可視信息進行量化并提取分析，較人工肉眼可以更準確地評估腫瘤的異質性[3-4,11]。除采用影像組學特征標簽值作為預測變量外，在預測模型中納入臨床病理指標可以有效提高預測模型的效能[12]。臨床病理指標如年齡、腫瘤大小、腫瘤組織病理分級以及鱗細胞癌胚抗原等也與宮旁浸潤病理結果相關[13-14]。本研究結果也發現本組數據中患者的年齡和腫瘤組織病理分級與宮旁組織浸潤病理結果相關。基于T2WI和ADC圖的影像組學特征標簽值聯合年齡和腫瘤組織病理分級構建的多變量預測模型在宮頸癌術前宮旁組織浸潤評估中具有良好的分類性能[15-16]。為方便臨床醫生使用，我們根據建立的多變量回歸預測模型開發了Nomogram圖。

本研究的局限性：① 樣本量偏小，需要進一步收集病例擴大樣本進行驗證；② 缺乏多中心研究和驗證；③ 未與采用人工診斷的效能進行比較，納入的臨床病理指標偏少，這將在下一步的研究中進行完善。

綜上所述，本研究基于宮頸癌患者術前T2WI和ADC圖的影像數據聯合相關臨床病理指標建立多變量回歸模型對宮旁組織浸潤風險具有良好的預測效能，可以輔助臨床醫生術前治療決策。