兒童噬血細胞綜合征24例臨床分析

邊爽， 李程輝， 高暉

噬血淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)或稱噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，是一組由于原發性或繼發性免疫功能異常所導致的過度炎癥反應綜合征。HPS主要分為遺傳性HPS及獲得性HPS。臨床主要表現為發熱，肝脾腫大，全血細胞減少。本病進展迅速，若不及時給予干預治療，可進行性加重，病死率較高[1]。因此，通過研究HPS的臨床特點，及時診斷，給予相應治療，對降低誤診率，提高治愈率有著深遠的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年9月至2019年12月大連醫科大學附屬大連市兒童醫院內三病房住院的HPS患兒24例，其中男16例，女8例，男女比例為2∶1；年齡1～14歲，平均37.29個月。

1.2 診斷標準 根據HPS-2004診斷標準[2],分子生物學診斷符合HPS或者符合以下指標8條中的5條即可診斷為HPS：(1)發熱：持續>7 d，體溫>38.5 ℃；(2)脾臟腫大(肝肋緣≥3 cm)；(3)血細胞減少(累及外周血兩系或三系)，血紅蛋白<90 g/L，血小板計數<100×109/L，中性粒細胞計數<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；(4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥；甘油三酯>3 mmol/L，纖維蛋白原<1.5 g/L；(5)骨髓、脾臟或淋巴結有噬血細胞；(6)自然殺傷細胞活性降低或缺如；(7)鐵蛋白≥500 μg/L；(8)可溶性白細胞介素-2受體水平升高。

1.3 治療方法 所有HPS患兒均采用HLH-1994方案為基礎的治療,包括地塞米松、依托泊苷(VP16)、環孢素A，根據患兒臨床特點及實驗室檢查，轉歸進行相應調整，做到個體化治療與HLH-1994方案原則不變，同時給予積極對癥支持治療。

2 結果

2.1 臨床表現 患兒一般起病急,就診前病程1～14 d，平均病程4.92 d，自就診至確診時間5～18 d，平均病程8.75 d，全部病例均有反復且不明原因的發熱；肝脾腫大10例(41.7%)，其中有2例以神經系統受累為首發表現，1例確診前出現神經系統受累表現，2例就診時以“急性肝功能衰竭”為首發表現就診于我院PICU。

2.2 實驗室結果 來診時三系減少7例(29.2%)，以白細胞及血紅蛋白下降最為顯著；貧血多為正細胞正色素性；血清鐵蛋白升高24例(100%)，血清鐵蛋白≥500 μg/L有21例(87.5%)；出凝血異常22例(91.7%)，以低血漿纖維蛋白原血癥更為顯著，占87.5%；甘油三酯增高11例(45.8%)；自然殺傷細胞活性下降22例(91.7%)；可溶性白細胞介素-2受體升高24例(100%)。除1例未行骨髓涂片外，其余23例(95.8%)骨髓細胞學結果均發現噬血細胞。

2.2.1 血常規 外周血血細胞三系減少7例，兩系減少11例，一系減少4例，血常規正常2例，白細胞計數為(8.99±6.03)×109/L，中性粒細胞計數為(2.51±2.41)×109/L，血紅蛋白為(97.42±23.65)g/L，血小板為(134.47±71.44)×109/L。24例中22例患兒血常規檢查存在異常。

2.2.2 出凝血篩查 凝血酶原時間延長6例，均值為(14.62±5.65)s，活化部分凝血活酶時間延長10例，均值為(40.23±20.07)s，纖維蛋白原減低20例，均值為(1.48±1.22)g/L，D-二聚體升高23例，均值為(4.48±4.05)mg/L。24例患兒出凝血篩查檢查均存在異常，其中20例提示纖維蛋白原下降。

2.2.3 生化檢查 甘油三酯增高11例，均值為(2.13±1.42)mmol/L，血清丙氨酸轉氨酶增高21例，均值為(1 334.12±664.96)U/L，血清天門冬氨酸轉氨酶增高20例，均值為(2 693.11±1 128.67)U/L，總膽紅素升高7例，均值為(28.68±24.38)μmol/L，乳酸脫氫酶增高24例，均值為(1 914.11±1 406.75)U/L，C反應蛋白增高17例，均值為(43.32±39.41)g/L。24例患兒均有不同程度肝功能損害，乳酸脫氫酶均明顯升高。

2.2.4 電解質檢查 鈣測定降低患兒16例，均值為(2.06±0.20)mmol/L，鈉測定降低患兒6例，均值為(134.89±4.65)mmol/L，余鉀測定、氯測定、磷測定結果均正常。鈣降低患兒多于鈉降低患兒，其余離子均在正常范圍內，未受影響。

2.2.5 鐵蛋白 21例患兒血清鐵蛋白≥500 μg/L，最高16 985.76 μg/L，均值為(5 656.53±4 148.13)μg/L。患兒血清鐵蛋白大部分明顯升高。

2.2.6 自然殺傷細胞活性 自然殺傷細胞活性下降22例，均值為(3.15±2.90)%。自然殺傷細胞活性大部分降低。

2.2.7 可溶性白細胞介素-2受體水平 可溶性白細胞介素-2受體水平增高24例，均值為(9 648.58±7 119.58)U/mL。24例患兒該項檢查結果均全部明顯增高。

2.2.8 骨髓檢查 24例患兒僅有1例患兒未行骨髓檢查(骨髓涂片)，23例骨髓涂片中均可見成熟組織細胞和噬血細胞。骨髓涂片均有噬血細胞現象。

2.3 治療及轉歸 24例患兒均在治療原發病同時給予積極對癥支持治療，包括退熱、抗感染、保肝降酶、重組人粒細胞刺激因子升白細胞、成分血輸注、預防卡氏肺囊蟲感染、維持電解質平衡等。2例單獨給予糖皮質激素治療；4例予丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療；1例丙種球蛋白、糖皮質激素、依托泊苷聯合環孢素治療；10例丙種球蛋白、糖皮質激素聯合4劑依托泊苷治療；3例丙種球蛋白、糖皮質激素聯合2劑依托泊苷治療；1例糖皮質激素聯合依托泊苷1劑；1例糖皮質激素、丙種球蛋白聯合依托泊苷2劑；1例免疫球蛋白聯合挽救方案(脂質體阿霉素、依托泊苷、糖皮質激素及培門冬酰胺酶)化療2次；1例未予化療藥物，僅抗感染治療。轉歸：除1例患兒外其余患兒94方案緩解后治愈，該患兒隨訪3個月過程中出現胸部皮膚包塊，病理考慮淋巴組織增殖性疾病后繼續進展，因經濟因素放棄治療后死亡，20例患兒停藥隨訪中，余3例患兒減停藥物門診治療中，總緩解率為95.8%。

3 討論

免疫相關基因缺陷和誘發因素是HPS發病密切相關的兩種重要機制。前者由于相關基因的缺陷，造成免疫系統難以清除病原體或衰老、死亡組織細胞所形成的自身抗原，導致免疫系統受到這些抗原物質持續刺激，并使T細胞、巨噬細胞等分泌大量細胞因子，而這些細胞因子進一步激活機體的免疫系統，進而進一步分泌更多的細胞因子，從而惡性循環，最終導致細胞因子風暴，導致組織細胞的損傷和HPS的發生，后者誘發因素包括病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺陷病等[3]。

總發病機制是體內免疫系統調控失衡，輔助性T細胞及抑制性T細胞比例失調，導致病毒和其他類型抗原不能被清除，使得機體抗原不斷刺激和活化免疫細胞，致淋巴細胞和組織細胞增殖，從而釋放多種大量細胞因子，進而引起多臟器的損傷[4]。

HPS是誤診率較高的疾病，易與血液系統惡性疾病(白血病、淋巴瘤、實體瘤)、EB病毒感染、巨噬細胞活化綜合征，細菌感染等疾病相混淆。HPS的炎癥風暴常迅速累及全身各個臟器，在目前分科細致的專科診療環境下，對該病認識不足常出現誤診及漏診。本研究中，有2例患兒以中樞神經系統癥狀為首發表現收治于我院PICU，隨后病情迅速進展，確診為HPS。所以對該病的臨床表現，實驗室檢查有充分的認識可以有助于該病的早期診斷和及時治療[5-6]。

本組病例以持續高熱，肝脾腫大，一系、兩系或全血細胞減少，肝功能損害，凝血功能異常，高三酰甘油血癥為突出表現。HPS的病情兇險，進展快，病死率高達50%，如不及時干預治療，可很快死于感染及多器官功能障礙綜合征[7]。

HPS的治療包括兩個方面，一方面是誘導緩解治療，主要是抑制高炎癥狀態，進而控制HPS活化的進展；另一方面是針對病因治療，以糾正免疫缺陷和去除誘發因素，達到防止HPS復發的目的，同時需積極給予成分輸血、對癥等支持治療[1]。因為HPS病因復雜，發病緩急及疾病嚴重程度均有很大差別，目前臨床工作者逐漸認識到，對HPS的治療不應循規蹈矩遵照HLH-2004及HLH-1994推薦的治療方案，而是應該根據患兒的病情制定個體化的治療方案。部分病例未行完整的HLH-1994方案即可達臨床治愈。本研究組病例亦未全部遵照HLH-1994方案化療及做完全療程，治愈率較高，反之早期聯合多種化療藥物可增加患兒感染機會，增加病死率。Tateishi等[5]報道免疫調節治療HPS患者有時臨床療效不顯著，采用血液凈化治療HPS并臟器功能衰竭3 d后腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、轉鐵蛋白水平均顯著下降，預后良好。本研究有2例以“急性肝功能衰竭”為首發表現的病例，入PICU進行血液凈化技術，后轉入血液內科病房加予化療后治愈出院。因此，該組病例常規搶救治療無效，應結合血液凈化具有清除炎癥因子及毒素，穩定內環境等優點，后加予化療可極大的提高該病的治愈率。

總之，目前兒童HPS的早期識別存在一定困難。由于多數情況下該病進展迅速，故早期診斷對改善患兒預后起著至關重要的作用。發熱、血細胞減少、鐵蛋白的增高是兒童HPS最常見的首發表現，早期即可以出現臨床癥狀，符合率超過90%，提示臨床予以重視。根據我們的經驗，并不是確診的HPS均需執行方案中的所有化療，而臨床高度疑似HPS的危重患兒，尤其是EB病毒感染相關的HPS患兒，即使未達診斷標準，也應酌情個體化給予化療使患兒存活，從而有時間有機會接受進一步診療。因此，適時采用化療可有效控制疾病進展，明顯改善HPS患兒預后[8]。本研究中有1例未予化療，僅抗感染治療后治愈出院，而其余22例患兒采取個體化化療方案治療效果均佳。我院HPS治愈率較高的原因與早期識別疾病和及早干預治療密不可分，同時我們研究發現早期使用依托泊苷化療可很好的改善預后。因此，我們仍需要多中心大規模的研究進一步確定如何個體化早期選擇治療方案，選擇造血干細胞移植的最佳時機，這樣才能降低病死率，積極改善患兒的預后。