從同氣相求理論探析原發性膽汁性膽管炎合并干燥綜合征病因病機

盧斯儀 侯秀娟

臨床上“多病共存”狀態的患者普遍存在,但目前對大多數多病共存的機制仍不清晰。原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)與干燥綜合征(Sjogren's syndrome,SS)合病是自身免疫性疾病中的典型代表,其發病率逐年增高,臨床用藥受限,預后不良,故需尋求新的診療思路。同氣相求理論是中醫理論體系中的重要組成部分,在解釋復雜疾病的病因病機方面具有獨特優勢。在內傷雜病中,病邪之氣相趨相合、相兼轉化是疾病發展進程的實質,同氣相求可用于分析共病、并病病機及其演變。PBC是由免疫介導的主要累及肝內小膽管的慢性、進行性、膽汁淤積性肝病[1],臨床常表現為瘙癢、乏力、黃疸,多伴有口干、眼干。SS是以累及外分泌腺為主的自身免疫性疾病[2],癥狀以口眼干燥為主,亦常見肝臟損害。兩者常被認為同為自身免疫性上皮炎,但PBC主要損害肝內小膽管,SS損害淚腺、唾液腺。臨床上兩種疾病常相伴發生,兩者合并后較之單純的SS或PBC預后均更差,并且發生間質性肺病和自發性細菌性腹膜炎的風險更高[3],目前兩者合病的具體機制尚不明確。中醫學對于此類復雜疾病的分析與診治有其獨到之處。PBC合并SS是典型的多病因、多病位、多病邪相合疾病,運用同氣相求理論探析其病因病機具有化繁為簡、分剝離析的效用。本文試從同氣相求角度來探析PBC合并SS的中醫病因病機,以期用同氣相求理論為臨床共病的中醫機理提供診療思路。

1 對PBC合并SS的認識

1.1 現代醫學:兩者存在多因素的重合

PBC與SS均屬于自身免疫性疾病范疇,在現代醫學中,PBC合并SS的具體機制尚不明確,但目前大多數研究均同意PBC合并SS是由遺傳學和環境因素相互作用引起的[4]。在基因關聯方面,有研究發現人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)與PBC的易感性相關,SS亦與HLAⅠ、Ⅱ和Ⅲ類區域有很強的相關性,研究觀察到SS與HLAⅡ類分子(HLA-DR和HLA-DQ位點)存在多重關聯[5]。在細胞凋亡機制中,研究發現,PBC與SS的靶組織凋亡均是淋巴細胞在局部組織的浸潤所致,T淋巴細胞、B淋巴細胞以及多種炎癥因子參與發病過程[6]。PBC、SS靶器官中均見Th1細胞分化所必需的γ干擾素水平升高,大多數PBC合并SS患者的膽管與腺體伴有CD4+T淋巴細胞浸潤,其中外周血中Th17細胞比例升高,有研究提出將外周血Th17/Treg細胞比例考慮作為PBC合并SS診斷和疾病嚴重程度的指標,甚則可將其為潛在的治療靶點[7]。在PBC與SS中,均可見CD19+B淋巴細胞增多、記憶B淋巴細胞減少,B淋巴細胞刺激因子水平升高。在臨床表現方面,PBC與SS均見瘙癢,有報道合并PBC的SS的瘙癢嚴重程度較之合并自身免疫性肝病的SS以及單純伴有肝損傷的SS更甚,因此有研究提出皮膚瘙癢可為臨床判斷SS是否合并PBC提供線索[8]。此外,研究發現合并SS的PBC較單純的SS間質性肺疾病和自發性細菌性腹膜炎發生風險更高,這是否是患者長期預后的決定因素仍需進一步觀察。此外,PBC合并SS好發于絕經期女性,膽管和唾液腺上皮細胞都有雌激素受體表達,有研究認為雌激素水平是兩者合并發生的重要原因[9],亦有研究認為,雄激素可保護上皮細胞免于凋亡,影響自身抗原的重新分布,并阻止漿細胞樣樹突狀細胞的Toll樣受體9上調,維持免疫耐受[10]。

主要組織相容性復合體中相似的遺傳關聯、相同的感染因素、獨特的靶細胞凋亡方式以及共同的女性高發率等諸多因素的重合,提示著PBC與SS合并存在某種必然性。對于PBC與SS是否是一種疾病的不同階段抑或SS是PBC肝外分泌腺的累及,目前仍有待臨床研究。

1.2 中醫對PBC與SS的認識現狀

SS為現代醫學病名,中醫文獻有關于本病的專論不多。在中醫學中,醫家常以主癥來給疾病命名。臨床上,本病以口眼干燥、關節疼痛為主,《素問·至真要大論篇》曰“燥盛則干”,《癥因脈治·卷三》言“痹者閉也,經絡閉塞,麻痹不仁,或攻注作痛,或凝結關節,或重著難移,手足偏廢,故名曰痹”,故將其歸于“燥證”“痹證”“燥痹”等范疇。本病病因病機仍在深入探索之中,目前臨床諸多醫家均認同津虧為本病病理基礎,燥邪為發病關鍵,體內津液之生化、運行、敷布失常,瘀、燥、毒內生,膠結為患,致使脈絡損傷,清竅閉塞,臟腑受累[11]。

PBC因臨床癥狀表現較為復雜,難以將其歸屬于某一特定中醫病證,根據其病程階段與并發癥的不同,可分別將其歸屬為“虛勞”“癢風”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等中醫病證。本病病因病機復雜,多元病理因素交叉為病。臨床醫家多分階段進行辨證論治,總結諸多醫家經驗可知,臨床前期與無癥狀期多為虛郁相兼,癥狀期多為濕熱相合,晚期多為瘀滯毒邪膠結[12-14]。

2 “同”的基礎:PBC與SS在病機等各要素中均有相同相通之處

2.1 PBC與SS在病因上有相同相通之處

路志正教授指出燥痹之發,可因于先天稟賦不足、陰液匱乏,或陰虛火旺體質,外感溫燥邪毒、損傷津液,或寒濕內盛、郁久化生熱燥、灼傷陰津,導致機體陰液損傷、組織失于充養、筋脈閉阻不通而成[15]。而對于PBC,盧秉久教授亦提出本病病因復雜,多見外感濕邪、飲食不節、情志失調、勞倦內傷、稟賦不足等雜而為病[16]。除常見病因均有相似之處外,在體質方面,兩者均好發中老年女性,而此階段女性多為肝腎虧虛、氣陰兩虛體質。在現代研究中發現,遺傳易感性方面,PBC與SS擁有多個共同風險基因,如信號傳導及轉錄激活蛋白、干擾素調節因子5、HLA DR2、HLA DR3等[17]。有多項基因組關聯研究證明[5],HLAⅡ類基因、白細胞介素-12基因及其受體的編碼基因均在PBC與SS發病中起重要作用。在遺傳的基礎上,表觀遺傳學或環境因素如感染病毒、細菌或服用藥物等均可誘發PBC和SS。秦沐婷等[18]認為原發性干燥綜合征(primary Sjogren's syndrome,pSS)和PBC的發病及進展與EB病毒、巨細胞病毒和大腸埃希菌等相關,其可能通過激活干擾素途徑和分子模擬途徑來導致病變發生。兩者在病因的各個方面均不謀而合。

2.2 PBC與SS在病性、病位上有相同相通之處

病性上,兩者均為本虛標實。有研究提出SS中燥毒內伏為始動因素,津液不足為病理基礎,肝脾腎為病變臟腑[19];或在此基礎上認為瘀血毒邪內生膠結是導致燥痹日久遷延、累及他臟的重要原因[20-22]。胡琪等[23]在研究pSS證候特點的臨床試驗中發現,114例pSS患者中排于前三位的證候分別是陰虛證(93例,81.58%)、氣虛證(91例,79.82%)與痰濕證(65例,57.02%)。對于PBC,王靈臺教授認為本病陰陽失調為其主要病機,脾、肝、腎功能失調,造成氣血紊亂,導致濕、熱、瘀蘊積于內而發[24]。也有醫家認為本病肝腎陰虛為本,濕熱、氣滯、血瘀、水飲是影響疾病發展變化的重要因素[25-26]。董振華教授從臟腑辨證結合氣血津液辨證,將PBC分6類證型進行診治,其分別為肝郁脾虛型、脾胃氣虛型、氣陰兩虛型、肝腎陰虛型、濕熱蘊結型、瘀血阻絡型[12]。可見兩者本虛均以氣虛、陰虛為主,標實可見濕、熱或燥、瘀兼而為病,肝脾腎為主要病變臟腑。

2.3 PBC與SS在病勢上有相同相通之處

PBC與SS在現代研究中,均為自身免疫性疾病,兩者在發病病勢上皆是由輕到重,由緩至急;在病情傳變中,均可發展至累及全身多系統、多臟器。SS在發病過程中可累及肺肝腎等內臟器官,在肺部尤為嚴重,間質性肺炎最為常見。有研究指出,在pSS患者中,間質性肺炎的患病率為20%,甚則伴發呼吸衰竭和肺動脈高壓[27]。此外,pSS中惡性淋巴瘤的發生率是正常人的44倍。PBC在晚期可見肝性腦病與神經系統的損害。有研究表明,PBC患者合并肝外自身免疫性疾病類型可高達35種[28]。兩者病勢上多遷延,多累及他臟及其他系統。

病因、病性、病位以及病勢之間的相同相通構成“同氣相求”中“同”的基礎,在此基礎上,筆者嘗試對PBC合并SS的過程中“氣”——即病理因素間的相兼轉化進行探析。

3 氣的相求:PBC不同階段合并SS的病邪兼化過程及其治療

病理因素間的相兼轉化是PBC合并SS的病機關鍵。在臨床研究中發現,先病PBC者居多,且先患PBC并且出現口干癥狀者,其后合并SS的可能性較大[29]。在兩者合并后,其主要癥狀以PBC為主,故試以PBC為病理基礎,探析各個階段合并SS的病邪兼化過程。

3.1 早期和無癥狀期——虛郁化熱傷津生燥

在早期和無癥狀期,PBC多以乏力、瘙癢為主癥。《女科百問》中記載“身瘙癢者,是體虛受風,風入腠理,與血氣相搏而俱往來,在皮膚之間,邪氣散而不能沖擊為痛也,故但瘙癢也”,仲景亦云“癢者名泄氣風,久久成痂癩,亦繇體虛,受風邪之所致也”,指出瘙癢為體虛受風所致。肝為風木之主臟,受同氣相求、同類相召之影響,肝之經腑疏泄不及,血不榮膚引動風邪侵襲而發為瘙癢。黃元御認為“厥陰肝木,生于腎水而長于脾土”“水土溫和,則肝木發榮,木靜而風恬;水寒土濕,不能生長木氣,則木郁而風生”,明確指出肝臟疏泄功能有賴于脾之運化和腎之溫養。臨床研究表明,PBC合并SS好發于絕經期婦女,《素問·上古天真論篇》云:“女子七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”天癸竭,肝腎虧,任沖二脈虛損,影響五臟六腑氣血之充盈。故此階段,脾虛失運,腎水虧虛,肝氣疏泄失常,導致氣虛氣郁,引受風邪結于肌膚,發為瘙癢,癥見乏力,氣郁日久化熱,熱而津傷,氣血受阻,津傷失濡而生燥,出現口干、眼干等癥狀。

在此階段,乏力、瘙癢、口眼干燥多因脾虛氣郁、氣陰兩虛所致,劉晉河等[30]研究發現,在PBC合并SS的早期,除氣陰兩虛之主證外,多兼見伴皮膚瘙癢、腹脹、便溏、腹瀉、肝區疼痛等肝郁脾虛之證,建議兩者合并的早期治療以益氣養陰、疏肝健脾為主,具體方藥可結合個體病情化裁。盧秉久教授在治療該階段的乏力、瘙癢、兩脅脹悶多從肝氣郁滯、脾虛濕郁辨證,以疏肝理氣、健脾化濕為法,在臨床上常用柴胡、川芎、香附調達肝氣,陳皮、厚樸、半夏燥濕健脾化痰[16]。陳國良教授認為七味化纖湯(黃芪、丹參、赤芍、柴胡、醋鱉甲、當歸、炙甘草)聯合熊去氧膽酸可以明顯減輕脾虛血瘀型PBC患者乏力、肝區脹痛、瘙癢等臨床癥狀,改善肝功能,降低免疫指標[31]。

3.2 癥狀期——濕熱傷津生燥

在癥狀期,PBC以黃疸癥狀突出,《素問·六元正紀大論篇》云“溽暑濕熱相薄,爭于左之上,民病黃癉而為朋腫”,指出黃疸的產生與濕熱有關。《靈樞·經脈》云“是主脾所生病者……黃疸,不能臥”,說明黃疸病在中焦。《中醫內科學》中提到,黃疸可見外感濕濁、飲食不節或勞倦內傷、素體虧虛等病因,導致脾胃功能失調,脾失升清,胃失和降,氣機阻滯中焦,太陰濕生與陽明燥合,導致濕熱內生,相兼為病。肝木長于脾土,主疏泄,濕熱侵及肝膽,肝膽疏泄失常,膽汁不循常道,隨經泛溢,上注眼目,下流膀胱,發為黃疸。膽經與三焦經同名異行,經氣相通,濕熱流于三焦,氣耗津傷生燥,導致SS。臨床上發現PBC患者出現黃疸則提示其預后不佳,黃疸越深則預后越差[32]。究其原因為濕熱日久,燥瘀內生,氣血耗損所致。久治不愈,肝腎陰精虧損更甚,骨髓失養,可見臨床上伴發代謝性骨病等異常[33]。

在該階段,濕熱征象突出,臨床癥狀可見目黃身癢、口干口苦、小便黃赤、舌質黯紅、苔黃膩。清熱利濕退黃為主要治療原則,臨床上要重視清熱利濕法的應用。盧秉久教授針對濕熱征象患者常以茵陳蒿湯為基本方,兼加丹參、郁金、赤芍清熱涼血,配伍豬苓、澤瀉利水滲濕[16]。王靈臺教授治療PBC的黃疸提出調三臟(脾、肝、腎)、清濕熱、祛瘀黃的治療大法,在組方用藥中清補同用,通而不峻,兼加白花蛇舌草、蛇六谷等苦寒清解之品以祛邪,同時加雞內金、炒麥芽等健脾消食之品顧護脾胃之本,做到扶正治本、祛實治標并用,法以清濕熱、祛瘀滯,進而黃疸自消[24]。

3.3 晚期——瘀滯津傷失布化燥

晚期PBC多見鼓脹、積聚。《格致余論·鼓脹論》記載“清濁相混,隧道壅塞,氣化濁血瘀郁而為熱。熱留而久,氣化成濕,濕熱相生,遂成脹滿。經曰鼓脹是也”,《景岳全書·積聚》亦言“凡脾腎不足及虛弱失調之人,多有積聚之病”。在晚期,鼓脹、積聚的形成,多因于肝脾腎功能衰弱,氣滯血瘀濕濁相兼為病。多邪壅塞經脈,全身津液輸布失暢,久則郁熱,熱為陽邪,易化火傷陰,陰津虧損,水涸燥生,加重瘀血氣滯,形成惡性循環。燥毒瘀血濕熱兼而為病,其害著甚。合邪上壅腦絡,神失所養,神志失迷,臨床可見肝性腦病;停于肺絡,輕則干咳短氣,重則呼吸衰竭,臨床上可見為彌漫性肺間質疾病;中滯臟腑,可見嘔血、腹水、腹部靜脈曲張等癥狀體征,如石壽棠《醫原》所述“蠱脹末路,肌肉消瘦,皮膚干黑,青絡暴露,皆燥象也”。

在晚期,氣滯、痰濁、瘀血膠結難解,臨證復雜多變,臨床醫家提出晚期治療標本兼治,治本以益氣養陰、疏肝健脾益腎為主,治標則活血化瘀、利水祛濕為主[26]。在瘀水互結期多見三七、阿膠合用。董振華教授、盧秉久教授在此階段常以活血化瘀、行氣利水、軟堅散結為法,方藥選用膈下逐瘀湯或血府逐瘀湯加減,方中多加通利血脈、活血利水之品[12,16]。在中成藥方面,復方鱉甲軟肝片在臨床上常用來治療瘀血阻絡、氣血虧虛兼熱毒未盡型慢性乙肝纖維化及早期肝硬化。閆曉明等[34]通過薈萃分析發現復方鱉甲軟肝片聯合熊去氧膽酸治療PBC早期肝硬化上可明顯降低肝功能指標;陳梅梅等[35]進一步研究發現該聯合療法可顯著改善患者的疲勞、瘙癢和社交評分。此外,扶正化瘀膠囊也具有活血化瘀、益精養肝作用,現代藥理學認為其可通過減輕肝竇毛細血管化、抑制肝星狀細胞活化達到抗肝纖維化作用,臨床上常用來治療瘀血阻絡、肝腎不足型肝炎肝纖維化[36]。

綜上,PBC合并SS在初期,脾虛肝郁,日久生燥傷津,治以疏肝健脾、益氣養陰;在中期,中焦脾胃升降失司,氣機痞塞,釀生濕熱,耗氣傷陰,內燥自生,治以清利濕熱退黃;在晚期,肝脾腎功能失常,氣滯水阻血瘀,津傷燥毒兼加為病,標本并治,多法并用。

4 嘗試以同氣相求理論解析PBC與SS之共病,并尋求新的診療思路

4.1 何為同氣相求

“同氣相求”作為哲學概念始見于《易·乾卦·文言》,其文曰:“同聲相應,同氣相求,水流濕,火就燥,云從龍,風從虎,圣人作而萬物睹,本乎天者親上,本乎地者親下,則各從其類也。”孔穎達對此解釋為“龍是水畜,云是水氣,故龍吟則景云出,是云從龍也。虎是威猛之獸,風是震動之氣,此亦是同類相感,故虎嘯則谷風生,是風從虎也”,揭示了自然界中某些同類事物間相互聯系和相互作用的規律。同,《說文解字》中為“合會也”,在《辭源》中多為相同、共同之義,在此為“有一同”之意,即相異的事物在某一點上的相同;“氣”在古代哲學概念指構成宇宙萬物的本原物質,《論衡·自然》曰“天地合氣,萬物自生”,是事物發展、延伸和變化的原動力;同氣,即“同類”,即在“以類族辨物”的基礎上,對事物進行“取象”和“運數”的定性、定量分析而確定的同一類事物。相求,意同“相召”“相感”“相需”,張俊龍[37]認為其含義有:其一,作用、性能上的相似性、親和性、趨向性和相關性;其二,轉化發展過程中的順應協調相一致性;其三,事物量的互補相助性等。因此,“同氣相求”的含義可概括為:在經定性、定量分析而確定的同一類事物中,氣可作為原動力使兩事物有相感召應的發展趨勢。

4.2 同氣相求是PBC與SS之共病發生發展的理論基礎與動力

“同氣相求”這一方法論與世界觀深刻地影響著各個學科,其中對中醫學的影響尤為深刻。同氣相求作為中醫重要的指導思想,貫穿著整個中醫理論體系,尤其在探討復雜疾病的病因病機中起到化繁為簡的作用。“同則和,異則離,物之情也”,類同則合,聲比則應,事物間的相趨、相近以至相合,則必然存在著某一方面相似或相同的基礎。由此可知,多種疾病的共存或共病,其前提則是有相同的病理基礎。

胡鏡清等[38]認為復合疾病的病理基礎是病機兼化,其在病機兼化理論的指導下探討了臨床上冠心病與類風濕關節炎兩者的異病同治,突出強調了病機是臨床疾病診療辨證的根本,是疾病發生發展變化的樞要,是調控疾病定向有序級聯變化的關鍵。一種疾病病機的定性、定量主要取決于其所包括的要素,即病因、病性、病位、病理因素以及病勢。在同氣相求內涵中,經定性、定量所確定的同一類事物可有相感召應的趨勢,故若兩病病機要素相同、相通或相似,形成相同的病理條件,即構成“同氣相求”中“同”的基礎,為“氣”的“相求”奠定基礎。

在生理狀態中,“氣”之相求、相交維持著人體正常生命活動,但在病理狀態下,人體疾病的復雜轉變則是依靠異變之“氣”即病理因素的相兼轉化。《金匱要略》亦曾言“經絡受邪入臟腑,為內所因也”,指出內傷疾病產生的關鍵,在于病邪間的傳變。國醫大師周仲瑛等[39]同樣指出多元交叉的病理因素之間的因果轉化,是復合病機的病理基礎。由此可知,疾病的病理因素相兼轉化推動疾病間病機相互轉化,由此形成共病。綜上,在探討復合內傷疾病的病因病機時,病機要素的相同或相近是合病病機的基礎,病邪間的相兼轉化是合病病機的關鍵。故對于PBC與SS,病因、病性、病位與病勢等多因素構成“同”的基礎,內在病理因素的相需相求、相互轉化導致PBC和SS的臨床并生。

5 結語

同氣相求理論通過對疾病的定性定量分析來探求疾病間內在的兼合轉變,從而整體把握疾病共病的發生發展及預后走向。其中,疾病間的病機兼化是關鍵。對于PBC合并SS,病機要素是兩者定性定量的關鍵,其相同為合病的基礎:病因同源,六淫外襲、七情失調、飲食失節、稟賦不足、勞倦內傷等均可致病;病性均為本虛標實,本虛多見陰虛、氣虛,標實多見濕熱燥瘀;兩者病變臟腑相同,均在肝脾腎,且日久均累及他臟。在相通的病理條件下,“氣”間的相求轉化是構成合病的關鍵,故筆者試以PBC各階段為病理基礎,合并SS的病邪兼化為:在臨床前期和無癥狀期,虛熱津傷化燥,疏肝健脾、益氣養陰為主要治療原則;在癥狀期,濕熱化火傷津生燥,清熱利濕退黃同時兼顧脾胃;在晚期,血瘀水停氣滯導致津傷失布而化燥,標本同治,臨證變通。

綜上,本文初試從同氣相求理論角度為此類臨床復雜共病的診療辨治提供新的思路。但本文中PBC合并SS的中醫證型并未達成統一標準,多為各家經驗,仍需大量的臨床研究進行完善,將在今后的工作中進一步進行完善和補充。