50歲及以上艾滋病患者合并非艾滋病定義性疾病的研究進展*

谷超男，毛 霖，趙青云，楊雪娟，黃 瓊，王 利，艾 宇，汪習成△

(1.昆明醫科大學公共衛生學院，云南 昆明 650000；2.云南省傳染病醫院/艾滋病關愛中心，云南 昆明 650300；3.大理大學公共衛生學院，云南 大理 671000)

聯合國艾滋病聯合規劃署資料顯示，50歲及以上人免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)患者規模從由1950年的70萬人增加至2016年的570萬人，所占比例由7.9%上升至15.6%[1]。歐洲、澳大利亞和美國均報道有50%的HIV感染者的年齡在50歲以上[2]，而我國50歲及以上HIV/AIDS患者增長也非常明顯[3]，隨著50歲及以上HIV/AIDS患者所占比例持續增加。SMIT等[4]通過對意大利和美國的HIV/AIDS患者的非艾滋病定義性疾病(NADs)進行建模預測，預測表明到2035年2個國家50歲及以上HIV/AIDS患者將占3/4[5]，這個結果加重了國家對HIV/AIDS患者醫療資源的投入比。在意大利，估計艾滋病病毒直接醫療總費用中的11.1%與NADs治療有關，預計到2035年將增加到22.8%，血脂異常和慢性腎臟病(CKD)的醫療費用所占比例最高，且增長最高[6]。目前,國外關于NADs的研究較多，然而相當多國家缺乏關于HIV/AIDS患者合并NADs的疾病譜分布及危險因素的流行病學研究[7]。本文指出了50歲及以上HIV/AIDS患者目前所面臨的高危疾病及危險因素，為臨床醫生在日常隨訪中重點監測、做好二級預防、進行風險評估并且及時調整治療方案提供了思路。

1 NADs的流行病學分布情況

有研究顯示，50歲及以上HIV/AIDS患者相較于健康老年人群在進行抗逆轉錄病毒治療(ART)治療過程中更容易出現虛弱、肥胖、肝腎疾病、內分泌系統疾病、心血管疾病(CVD)、精神障礙及神經系統疾病[8-9]。我國2010—2017年的一項隊列研究顯示，HIV/AIDS患者的CVD[362/100 000(人·年)]為發病率最高的NADs,CKD[270/100 000(人·年)]和非艾滋病定義性癌癥(NADM)[213/100 000(人·年)]次之[10]。美國和博茨瓦納的研究顯示，博茨瓦納患者中NADM和CVD的發生率較高，而在美國患者中肝病的發生率較高，2個國家患者中腎臟疾病的發生率相當[11]。加納的一項長期ART隊列研究顯示，HIV相關疾病、NADs的發病率分別為6 060/100 000(人·年)和364/100 000(人·年)，NADs導致的死亡率具有增加的趨勢[12]。鄒雅琴等[13]對201例云南省50歲及以上HIV/AIDS患者進行的流行病學調查結果顯示，≥50歲的HIV/AIDS患者的抑郁發生率為75.1%。HIV/AIDS患者患某些年齡相關疾病的風險高于健康人[14]，≥50歲HIV/AIDS患者人群相較于健康人群發生NADs的時間明顯提前[14]，他們發生NADs的中位年齡為 52歲[15]，同時HIV/AIDS患者人群患NADs后有更差的預后[16]。研究顯示，基線 CD4+T細胞計數、HIV/AIDS患者晚發現、健康行為、合并基礎疾病、女性、CD4+T細胞最低值低、藥物相互作用等與NADs風險增加有關[17-20]。除此之外，代謝綜合征所包含的一系列因素，如高血壓、腹部肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等單獨或共同地增加NADs發生的風險[21]。

2 50歲及以上HIV/AIDS患者常見NADs及其危險因素

2.1肝腎疾病 HIV/AIDS患者中常見的肝病有肝炎、藥物性肝損傷、肝硬化等。HIV/AIDS患者通常容易合并乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 。HIV 感染本身、免疫缺陷和長期 ART 是否與慢性肝病的發生發展有關，且目前仍存在爭議[22]。發生在HIV/AIDS患者中的肝炎在中國以HBV更為常見[23]，其中調查顯示HIV/AIDS患者合并HBV患病率為 13.7%，HBV 和 HCV 合并感染是中度至重度HIV/AIDS患者發生肝病的危險因素[24]。非酒精性脂肪性肝病似乎是當今50歲及以上HIV/AIDS患者中常見的并發癥，也是導致該人群最終發展為肝纖維化和肝硬化的罪魁禍首。男性、高齡、高體重指數(BMI)、合并病毒感染、糖尿病(DM)、酒精依賴或濫用及煙草使用是肝硬化的傳統危險因素[25]，同時高于可檢測值的病毒載量(下限精密度為500 copies/mL)、病毒載量大于或等于10 000 copies/mL、非核苷類逆轉錄酶抑制劑的使用[26]、病毒載量持續1年以上可以被檢測[27]等免疫學指標是該人群所獨有的提示危險的指標。還有研究顯示，肝病是由年齡調節還是生物年齡本身的調節尚未可知[28]。

CKD是NADs中的常見病，這反映在與未感染的對照組相比胱抑素C水平升高[29]。中國HIV/AIDS患者的CKD患病率和蛋白尿分別高于健康人的16.1%和12.2%[10]。HIV/AIDS 患者的蛋白尿、肌酐清除率降低和腎小球濾過率、高齡、高血壓、HIV/HCV合并感染、HIV病毒載量大于或等于105copies/mL與CKD顯著相關[10]。同時，腎臟和肝臟疾病與營養不良相結合可能導致維生素D缺乏[30]、虹膜、骨質疏松癥、動脈粥樣硬化等疾病的發生或加速肝病。

2.2DM 來自亞太地區的 2003—2017年HIV/AIDS隊列顯示，在啟動 ART 后近6年的中位隨訪時間中，DM 的總發病率為1.08/100(人·年)[31]，明顯高于同期的健康人群。DM已知風險因素包括高齡、男性、DM 家族史、飲酒、肥胖、血脂異常、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥[21]。除此之外，CD4+T細胞計數、HIV 病毒載量、較老的ART方案或既往AIDS相關疾病史是該人群獨特的危險因素[32-33]。

2.3中樞神經系統疾病 HIV/AIDS患者常因病理或心理因素出現中樞神經系統相關疾病，病理疾病常以HIV相關神經認知障礙(HAND)為主，HAND在50歲及以上HIV/AIDS患者中普遍存在，常見的神經退行性疾病包括阿爾茨海默病、路易體病、血管性認知障礙-癡呆和額顳葉癡呆。有學者提出，50歲及以上HIV/AIDS患者患阿爾茨海默病或阿爾茨海默病相關癡呆癥的風險更高，出現該現象的原因可能與蛋白質穩態缺陷、應激反應改變、表觀遺傳改變、大分子損傷、細胞衰老、炎癥和干細胞缺陷等有關[34]。高齡、HCV感染、CD4+T細胞計數最低點、成癮藥物使用、既往精神疾病或神經系統疾病、血糖狀態和ART藥物導致的心血管不良反應可能是HIV/AIDS患者神經認知功能變異的關鍵影響因素[35-36]。但有趣的是，在JACOBSEN等[37]的研究中發現，女性是阿爾茨海默病的保護因素，這可能與激素和基因的調節有關。

由于AIDS污名化，50歲及以上HIV/AIDS患者的自尊、焦慮、自我歧視或HIV作用造成的器質性影響，50歲及以上HIV/AIDS患者容易出現精神障礙，如抑郁癥、精神分裂癥、幻想妄想癥、雙相障礙等，同時女性更容易發生抑郁癥。研究顯示抑郁情緒與慢性炎癥相關，但男性和女性感染HIV的抑郁癥的潛在病理生理學不同，在ELLIS等[38]的研究中顯示，男性HIV/AIDS患者的抑郁情緒與D-二聚體、白細胞介素6(IL-6) 和C反應蛋白(CRP)的因子負荷特別相關，而沒有跡象表明女性炎癥和抑郁之間存在關聯，這對未來抗炎藥物在HIV/AIDS患者中的使用有指示性作用。

2.4心腦血管疾病 高血壓作為心腦血管疾病的驅動因素，在進行ART治療的HIV/AIDS患者中普遍存在，即使在高血壓患者的血壓恢復正常后，CVD風險仍然存在，包括卒中、心力衰竭和心臟病發作[39]。高血壓與年齡獨立相關，但與 HIV 特異性因素無關[40]。在HIV/AIDS患者人群中，高血壓的發生可能與高鈉鹽飲食、rs3890011 多態性等位基因、吸煙、BMI、腰圍、更年期后雌激素缺乏等有關[41-43]。健康人群傳統的CVD危險因素對HIV/AIDS患者依舊有影響外，一些數據表明HIV感染可能會影響 CVD 和卒中的發生率和結果，其中可能因為糖耐量受損、代謝綜合征、低CD4+T淋巴細胞、高病毒載量、新舊ART方案的使用等[21,44]。HIV/AIDS患者的脂質異常可能導致其在進展至50歲及以上時發生CVD進展提前[45]。與未感染者比較，老年HIV感染者發生急性心肌梗死和腦卒中的風險增加了2.16倍(95%CI1.68～2.77)[45]。藥物對心腦血管疾病的影響也不可忽略，研究顯示蛋白酶抑制劑尤其與高脂血癥和高膽固醇血癥有關[46]，通過增加纖維蛋白原導致脈粥樣硬化及在某些研究中增加心肌梗死的風險[47]。與此同時，HIV/AIDS患者治療方案從TDF轉換為TAF會增加、體重增加和肥胖導致動脈粥樣硬化的脂質水平顯著增加[48]。其次，心腦血管疾病一、二級預防藥物如阿司匹林和他汀類藥物的使用率對心腦血管疾病的發生及預后也有著至關重要的影響[49]。

2.5代謝性疾病 法國的一項隊列研究表明，4.13%的艾滋病患者合并了炎癥性自身免疫系統疾病(IAD)，其中最常見的IAD依次為銀屑病、結節病、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、甲狀腺功能亢進、自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥和慢性炎癥性腸病。大多數患者是在感染HIV后進行ART治療(10.6±6.4)年出現IAD[50]。IAD主要發生在接受ART治療下免疫病毒學控制的患者中，同時在HCV或HBV合并感染的頻率較高。

與同年齡和性別的人相比，HIV攜帶者會增加骨代謝疾病如骨質疏松癥和骨折的風險[51]。在HIV/AIDS患者中出現了一些與骨骼相關的異常，例如低骨礦物質密度、骨質疏松癥、骨質減少、骨質軟化和骨折[52]。在法國和西班牙的研究中均顯示，骨質疏松癥與皮質類固醇、全身抗病毒藥物、抗酸藥、抗血栓和抗癲藥物使用史、中草藥使用史、維生素D和鈣片的使用、最低的CD4+T淋巴細胞相關、蛋白酶抑制劑或富馬酸替諾福韋二吡呋酯的使用等[14,52-54]。然而，關文敏等[55]的研究中顯示不同的ART藥物與骨密度的變化無相關性。

2.6NADM NADM是指排除艾滋病相關的腫瘤以外的所有腫瘤，包括肛門癌、肺癌、肝細胞癌和口咽癌。與一般人群相比，HIV感染者患NADM的風險更高[16]。在研究中發現，HIV/AIDS患者的癌癥診斷相較健康人群提前了10～20年[56]，肺癌、肛門癌和骨髓瘤的診斷年齡稍低，而口腔/咽癌和腎癌的診斷年齡更小[56]。男性、高齡、煙草或酒精消費、基線 CD4+T細胞計數、基線高病毒載量、合并其他病毒感染、ART治療、老齡化、淋巴細胞減少癥、免疫失調推動了NADM的發病率[14-15,57-58]。

3 與NADs相關的衰老機制

幾乎全部的NADs危險因素中均提示了其與年齡的高相關性，高齡是HIV/AIDS患者發生發展其他慢性病的危險因素，同時50歲及以上HIV/AIDS患者相較50歲及以上健康人群發生發展某些慢性病的風險大。關于這個現象，研究者就HIV導致的NADs的發病機制進行了研究，通常大家認為ART治療的不完全導致的殘留的低水平病毒復制[59]、合并其他病毒感染[59]、腸道損傷[60]、系統循環中微生物副產物的持續產生、ART治療的直接毒性、長期合并使用某些藥物等有關[61]。免疫學通常使用慢性炎癥、微生物易位和持續性免疫激活來解釋這種現象。慢性炎癥通常與炎癥相關的單核細胞免疫表型和與免疫衰老和慢性抗原暴露相關的T細胞免疫表型相關，潛伏的HIV 感染、ART、微生物跨受損黏膜表面的易位、與其他病毒的共同感染和微生物易位都會通過持續聚集炎癥來造成NADs的發生[62]。HIV/AIDS患者通常表現出更高的免疫激活，sCD163、sCD14、CXCL10CD8+百分比、CD8+HLA-DR+、CD4+HLA-DR+、 HLA-DR+CD38+CD4+和CD14+CD16+單核細胞顯著更高[63-64]。在HIV患者中，較高比例的T調節細胞和記憶細胞(中央記憶CD4+淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞、過渡記憶CD8+細胞)和較低的初始表達CD4+細胞的CD31、耗竭和衰老CD4+細胞(CD57+和CD27-CD28-)與發生NADs的年齡提前相關[65]。同時研究顯示，接受ART的HIV/AIDS患者的 CD8+T細胞水平持續升高造成的免疫無反應性增加與NADs的風險增加有關[66]，CD8+T細胞水平持續升高的機制在很大程度上仍不清楚，可能包括巨細胞合并感染 、旁觀者激活和淋巴組織的隔室分布轉移有關[67]。雖然 ART 降低了炎癥生物標志物的水平，但其不會導致 CD4+T 細胞計數和宿主免疫正常化。據觀察，HIV感染會加速免疫衰老，這與老年人有許多免疫學相似之處，包括端粒縮短、衰老T細胞的積累和單核細胞表型/功能的改變。HIV 感染誘導了年輕男性HIV/AIDS患者的單核細胞表型和功能的變化，這與在未感染的老年個體中觀察到的相似，表明HIV 可能會加速與年齡相關的單核細胞變化[65],因此HIV/AIDS患者會提前出現與年齡相關的疾病，這也是大多數NADs疾病出現的原因。在完全抑制 ART 的背景下，多種免疫治療方法，如疫苗或細胞因子、膳食補充劑等可能會進一步減少免疫激活，并改善HIV/AIDS患者中的CD4+T淋巴細胞計數[68]。

4 存在的問題及可能的原因

HIV感染及其合并癥給全球帶來了長期的醫療保健和財政問題，而HIV/AIDS患者中相關合并癥尤其是NADs在全球流行的隊列數據十分有限，我國關于老年患者的數據則更為稀少。可能是由以下原因導致：(1)由于NADs的隱蔽性、老年人群對自身衰老的適應性、常規有限的隨訪檢測和缺乏個體化的治療方案等原因，導致患者和臨床醫生主動進行疾病高危因素及相關并發癥篩查意識不足；(2)由于全科醫生的缺乏，門診隨訪過程中醫生通常對骨質問題，腎臟和中樞神經等系統缺乏統一完善的檢測標準，造成了HIV/AIDS患者慢性共病診斷的局限性；(3)缺乏標準量表的高危患者自測評估；(4)鑒于藥物可及性和可支付性，ART絕大多數仍為統一的免費方案，缺乏個體化的用藥選擇；(5)缺乏有效的門診數據監測管理預警系統及多價或集成診斷平臺；(6)在已明確診斷為NADs定義性疾病的老年人群中，即使謹遵醫囑服藥，依舊存在恢復差的情況，這種現象的存在可能與高BMI、高鈉飲食、合并其他慢性病或者HIV感染有關。

5 結語及展望

接受ART治療的50歲及以上HIV/AIDS患者合并多發病，尤其是NADs已經成為影響HIV/AIDS患者生存質量及造成死亡的關鍵因素，患者及臨床醫生均可能缺乏對這些疾病的重視，造成了疾病的早期診斷治療存在困難。然而NADs及其危險因素的范圍太廣，無法在一次調查中全面涵蓋，目前只能通過在連續的調查中戰略性地建立主要的NADs/危險因素的具體模塊，各國能夠逐步生成HIV/AIDS患者中已確定的和新出現的主要NADs的監測數據。如何進一步優化治療、有效降低HIV的感染率和AIDS病死率，如何處理50歲及以上HIV/AIDS患者中NADs帶來的疾病負擔至關重要，是目前臨床醫生面對的重大挑戰。期待在未來的工作中，我國能定期更新關于HIV檢測和常見合并感染的綜合指導原則，開發一些更微妙、準確的功能測量指標，搭建艾滋病慢性并發癥的評估及監測系統，快速整合關于新檢測篩查方法、戰略和診斷的指導原則，創造門診隨訪醫生由過去的傳染科醫生向全科醫生轉型，同時出臺關于HIV合并癥的多學科診療優化管理方案的專家共識。