“三藥三方”與“甘肅方劑”防治新型冠狀病毒肺炎的研究進(jìn)展*

謝瑩瑩，王嘉琪，劉南玉，宋佩佩，魏雅倩，魏繼芳 綜述，岳紅梅 審校

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,甘肅 蘭州 730000)

新型冠狀病毒(2019-nCoV)引發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)具有傳染性強(qiáng)、傳播速度快、人群普遍易感的特征，已嚴(yán)重危害世界公共衛(wèi)生安全。目前，COVID-19仍在全球肆虐,其死亡率為1.830%，且2019-nCoV不斷變異，至今發(fā)現(xiàn)Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等多種變異株[1]。目前，Omicron變異株已取代Delta成為主要流行株，Omicron傳播力強(qiáng)于其他變異株，致病力稍減輕。疫苗注射后機(jī)體產(chǎn)生一定的抗體保護(hù)而降低發(fā)病率、死亡率，但由于病毒變異速度快，對(duì)疫苗療效產(chǎn)生很大的影響。西醫(yī)主要采取抗病毒、抗炎和支持治療，非重型患者根據(jù)血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、生化指標(biāo)及胸部CT等進(jìn)行抗病毒治療；重型患者在抗病毒治療的基礎(chǔ)上選擇糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、機(jī)械通氣、血漿置換等特殊治療。但西醫(yī)在COVID-19預(yù)防和恢復(fù)階段療效不佳，且藥物不良反應(yīng)無(wú)法解決，而中醫(yī)藥可發(fā)揮辨證施治、多靶點(diǎn)干預(yù)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)進(jìn)行個(gè)體化治療，彌補(bǔ)西醫(yī)在疾病預(yù)防和恢復(fù)階段的不足，在疫情防控中發(fā)揮了巨大作用。

COVID-19是由感受疫戾之氣所得，屬中醫(yī)學(xué)的“濕毒疫”范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)遺篇·刺法論》闡明疫氣的傳染性：“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似”。吳又可《瘟疫論》指出“其感之深者，中之即發(fā)；感之淺者，邪不勝正，未能頓發(fā)”，表明疾病感染人體后，可于患者體內(nèi)潛伏一段時(shí)間后發(fā)病，發(fā)病情況因人而異。COVID-19的病變特點(diǎn)為濕毒起病，郁阻氣機(jī)，樞機(jī)不利，傷及太陰，郁肺困脾，繼而出現(xiàn)了壅肺、閉肺，毒損肺絡(luò)、內(nèi)閉外脫等臨床演變過(guò)程，基本病機(jī)特點(diǎn)是：濕、熱、毒、瘀。仝小林等[2]指出，此次疫病由寒濕夾雜戾氣侵襲人群所致，病變部位在肺、脾，可波及心、肝、腎。

1 COVID-19中醫(yī)臨床分型及治療原則

COVID-19分為輕型、普通型、重型、危重型。依據(jù)中醫(yī)辨證論治原理，輕型主要為寒濕郁肺證，病變?cè)谏辖狗涡l(wèi)，宜芳香化濕、宣肺透邪；普通型分濕毒郁肺證和寒濕阻肺證，主芳香辟穢、宣暢氣機(jī)、分消走泄，若此期患者積極治療干預(yù)，則預(yù)后良好，若臨床癥狀沒(méi)有得到改善，則病情可能惡化進(jìn)展；重型主要分疫毒閉肺證和氣營(yíng)兩燔證，主清熱瀉肺、涼血化瘀、氣營(yíng)兩治為法；危重型以內(nèi)閉外脫證為主，需開(kāi)閉固脫、解毒救逆；恢復(fù)期患者多為肺脾氣虛和氣陰兩虛證，以扶正、健脾、化濕為治療原則。

2 “三藥三方”的臨床實(shí)踐及作用機(jī)制

國(guó)家多版COVID-19診療方案推薦中醫(yī)藥特色療法，其中，以“三藥三方”最具有代表性。“三藥”是指金花清感顆粒、連花清瘟制劑、血必凈注射液(XBJ)。金花清感顆粒適用于臨床觀察期、輕癥COVID-19患者的治療；連花清瘟適用于觀察期患者的防治；臨床推薦XBJ用于重癥或危重癥COVID-19患者的救治[3]。“三方”則指清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方。經(jīng)過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，清肺排毒湯可延緩病情惡化進(jìn)展；化濕敗毒方和宣肺敗毒方是黃璐琦院士團(tuán)隊(duì)和張伯禮院士團(tuán)隊(duì)在武漢疫情救治中的創(chuàng)新成果，在阻斷病情發(fā)展、改善癥狀和縮短病程等方面有著良好的療效[4]。

2.1“三藥”的臨床實(shí)踐及作用機(jī)制

2.1.1連花清瘟制劑 連花清瘟膠囊/顆粒(以下簡(jiǎn)稱連花清瘟)是應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)研發(fā)的治療流感的中藥復(fù)方制劑，由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚(yú)腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草13味中藥組成。方中麻杏石甘湯主宣肺泄熱,以解肺絡(luò)之熱毒,銀翹散辛涼透表、清熱解毒，大黃清熱瀉火、涼血解毒，藿香芳香化濕、辟穢逐邪,紅景天清肺化瘀、益氣養(yǎng)陰。

目前，國(guó)內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)對(duì)連花清瘟治療COVID-19的作用機(jī)制進(jìn)行研究，其中一項(xiàng)納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的meta分析，共計(jì)824例患者，結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)合連花清瘟能夠?qū)颊叩呐R床癥狀、胸部CT改善率、病情惡化進(jìn)展、炎癥指標(biāo)等產(chǎn)生一定的干預(yù)效應(yīng)，具有縮短發(fā)熱時(shí)間、改善臨床癥狀、提高臨床療效等作用[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，連翹的主要成分為金絲桃苷、蘆丁和連珠苷E，是2019-nCoV相關(guān)蛋白酶的潛在抑制劑[6]。另一項(xiàng)研究表明，連花清瘟的靶點(diǎn)高度富集于免疫反應(yīng)和炎癥相關(guān)途徑，包括白細(xì)胞介素-17(IL-17)信號(hào)通路、腫瘤壞死因子(TNF)信號(hào)通路、核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路和Th17細(xì)胞分化。此外，槲皮素、木犀草素、漢黃芩素和山奈酚成分與2019-nCoV表現(xiàn)出高度結(jié)合親和力，表明連花清瘟抗2019-nCoV可能與其抗炎作用。有研究表明，LQC可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、凋亡和病毒感染發(fā)揮作用[7]。Akt1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶即Akt激酶(包括Akt1、Akt2、Akt3)，Akt1基因與肺損傷、肺纖維化和病毒感染有關(guān)。分子對(duì)接研究顯示，連花清瘟的6種活性化合物與Akt1密切相關(guān)，即β-胡蘿卜素、山奈酚、木犀草素、柚皮素、槲皮素和藤素，從而對(duì)COVID-19發(fā)揮潛在的治療作用[8]。廣州呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，連花清瘟顆粒在體外可顯著抑制2019-nCoV的活性，降低病毒在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中的含量，抑制細(xì)胞因子的過(guò)度激活[9]。

2.1.2金花清感顆粒 金花清感顆粒為治療甲型H1N1流感而產(chǎn)生的中成藥。金花清感顆粒的主要成分為金銀花、石膏、炙麻黃、知母、連翹、苦杏仁、黃芩、牛蒡子、薄荷、青蒿、浙貝母、甘草，具有疏風(fēng)宣肺、清熱解毒之功效。段燦等[10]觀察金花清感顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療輕型COVID-19，結(jié)果表明金花清感顆粒可改善患者的發(fā)熱、乏力、咳嗽、咳痰臨床癥狀，緩解焦慮情緒，降低住院率，進(jìn)而得出金花清感顆粒對(duì)輕型COVID-19治療有效。

有學(xué)者依據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)發(fā)現(xiàn)，金花清感顆粒中芒柄花黃素、豆甾醇、β-谷甾醇和去甲脫水淫羊藿黃素為發(fā)揮抗炎、抗冠狀病毒活性的潛在藥效成分[11]，其中3-甲氧基光甘草定、粗毛甘草素C及甘草查爾酮B活性成分與2019-nCoV 3CL水解酶和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)結(jié)合活性較強(qiáng)[12]。曾垣燁等[13]采用UPLC-QTOF/MS技術(shù)對(duì)金花清感顆粒在大鼠體內(nèi)的暴露組分進(jìn)行鑒定分析，共鑒定出22個(gè)在體內(nèi)以原型暴露的化合物組分，主要來(lái)源于金銀花、黃芩、連翹。連翹酯苷Ⅰ和新綠原酸通過(guò)抑制ACE2活性，從而阻斷病毒與S蛋白結(jié)合發(fā)揮抗冠狀病毒的潛在作用[14]。

2.1.3XBJ XBJ是以血府逐瘀湯為組方基礎(chǔ)研制的中藥制劑，由紅花、當(dāng)歸、丹參、赤芍、川芎提取加工而成，具有活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)，潰散內(nèi)毒的作用。除了注射液，還包括血必凈微丸劑型和泡騰片劑型。

XBJ一方面可減少炎癥因子釋放,減輕血管內(nèi)皮損傷,改善凝血功能障礙,阻斷凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)[15]，另一方面使血小板數(shù)目增加,修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞,最終減輕膿毒血癥。因此，XBJ也被推薦用于治療膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征及重癥急性胰腺炎。

有研究表明，常規(guī)治療聯(lián)合XBJ可降低重癥COVID-19患者的PSI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和改善臨床結(jié)局,且未增加藥物安全風(fēng)險(xiǎn)[16]。XBJ聯(lián)合人免疫球蛋白可改善COVID-19患者的肺功能，降低CRP、降鈣素原等炎癥指標(biāo)，提高機(jī)體免疫力，同時(shí)減輕患者病情嚴(yán)重程度[17]。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，XBJ可減輕危重COVID-19患者的肺損傷，保護(hù)細(xì)胞免受2019-nCoV誘導(dǎo)的死亡，并抑制體外細(xì)胞的平均大小和斑塊數(shù)量[18]。因此，XBJ通過(guò)阻斷2019-nCoV的增殖，抑制病毒誘導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)而實(shí)現(xiàn)治療COVID-19的作用[15]。所以，XBJ可改善重癥COVID-19患者出現(xiàn)的呼吸衰竭，以及病情惡化進(jìn)展所致的急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙。

通過(guò)分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，木犀草素、槲皮素、山奈酚、豆甾醇等化合物與2019-nCoV 3CL水解酶和ACE2結(jié)合活性較高。其中，活性化合物與2019-nCoV 3CL水解酶結(jié)合，可阻止病毒增殖，同時(shí)通過(guò)與宿主細(xì)胞ACE2結(jié)合，改善人體免疫機(jī)能，抵抗病毒侵襲[19]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XBJ藥物靶點(diǎn)主要集中于機(jī)體的炎性反應(yīng)、感染、細(xì)胞凋亡等病理過(guò)程。

2.2“三方”的臨床實(shí)踐及作用機(jī)制

2.2.1清肺排毒湯 清肺排毒湯由《傷寒雜病論》中的麻杏石甘湯、五苓散、小柴胡湯及射干麻黃湯加減而成，涉及麻黃、炙甘草、杏仁、生石膏等21味中藥。其中麻杏石甘湯為解表劑,具有辛涼宣泄、清肺平喘的功效；五苓散為祛濕劑,具有利水滲濕、溫陽(yáng)化氣的功效；射干麻黃湯為祛痰劑，可溫肺散寒，化飲滌痰；小柴胡湯為和解劑,祛邪為主,兼補(bǔ)正氣[20]。清肺排毒湯中各個(gè)處方組合在一起協(xié)同作用，與COVID-19治療原則基本相符被列為臨床治療期推薦處方，適用于輕型、普通型、重型和部分危重型患者。

已有研究證實(shí)，麻杏石甘湯具有抗流感病毒、抗炎、止咳和調(diào)節(jié)免疫功能等作用[21]，射干麻黃湯具有平喘、減輕氣道反應(yīng)的作用[22]，五苓散具有抗炎作用[23]，小柴胡湯具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎的功效[24]。國(guó)內(nèi)外研究者通過(guò)高分辨質(zhì)譜分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接技術(shù)得出結(jié)果，清肺排毒湯通過(guò)槲皮素、木犀草素、山奈酚等活性成分[25]，作用于IL、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、TNF等細(xì)胞因子，通過(guò)影響Toll樣受體通路、TNF信號(hào)通路、IL信號(hào)通路等途徑，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抑制炎癥風(fēng)暴等作用[26-28]，在臨床中顯示出良好的治療效果和較好的安全性。

體外抗病毒研究顯示，在無(wú)毒濃度下，通過(guò)觀察RNA和蛋白質(zhì)水平，發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯的劑量與冠狀病毒復(fù)制呈負(fù)相關(guān)，且QFPDD主要在2019-nCoV感染的早期階段發(fā)揮作用。此外,QFPDD可抑制病毒的吸附而阻礙其進(jìn)入細(xì)胞，另一方面通過(guò)上調(diào)干擾素和干擾素刺激因子的表達(dá)發(fā)揮抗病毒作用[29]。同時(shí)，清肺排毒湯和烏果苷通過(guò)下調(diào)USP14促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子2的降解而發(fā)揮抗炎作用[30]。吳高松等[31]首次揭示了清肺排毒湯能對(duì)大鼠的甘油磷脂等內(nèi)源性代謝途徑和腸道菌群發(fā)揮顯著的調(diào)節(jié)作用，提示本方臨床療效機(jī)制可能與調(diào)節(jié)整體代謝途徑，以及腸道微生態(tài)密切相關(guān)。

多項(xiàng)針對(duì)QFPDD的回顧性臨床研究顯示，對(duì)老年及合并心血管疾病的COVID-19患者，清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法在緩解臨床癥狀、炎癥指標(biāo)恢復(fù)、肺部病灶吸收、核酸轉(zhuǎn)陰和疾病轉(zhuǎn)歸方面效果顯著[32-34]。

2.2.2宣肺敗毒方 宣肺敗毒方是張伯禮院士團(tuán)隊(duì)在武漢抗疫中擬定使用的中藥方劑，多用于濕毒郁肺證、普通型病例的治療。該方由生麻黃、苦杏仁、生石膏、生薏苡仁、青蒿、茅蒼術(shù)、廣藿香、虎杖、干蘆根、葶藶子、化橘紅、馬鞭草、生甘草組成。方中麻黃宣肺平喘，杏仁降氣止咳平喘，二者共同疏暢氣機(jī)；藿香芳香化濕，虎杖清熱解毒，二者也是宣降組合；青蒿清熱涼血消暑，蒼術(shù)燥濕健脾，橘紅理氣寬中，葶藶子、生石膏清熱瀉火，蘆根、馬鞭草、生薏苡仁滲濕利水[35]。13味中藥配伍共同發(fā)揮宣肺止咳、解毒化濕之效。

通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)機(jī)制研究，宣肺敗毒方的黃酮類和植物甾醇類活性成分與2019-nCoV的ACE2和3CL蛋白酶受體結(jié)合,抑制病毒入侵和復(fù)制。若機(jī)體已被病毒感染，可通過(guò)IL-6、MAPK3、MAPK1、IL-1β、趨化因子配體2、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(NOS2)等關(guān)鍵靶點(diǎn)發(fā)揮對(duì)抗病毒感染和修復(fù)肺部損傷的作用來(lái)治療COVID-19[36-37]。運(yùn)用逆向?qū)ふ野悬c(diǎn)技術(shù)預(yù)測(cè)獲得的相應(yīng)藥效靶點(diǎn)是Rep(ATP依賴性DNA解旋酶)、TTR(轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白)、FYN(FYN 原癌基因/Src 家族酪氨酸激酶)和TP53(腫瘤蛋白 P53)、Akt1，其中TP53、FYN有抗炎作用，Rep有抗病毒作用，Akt1有抗炎和抗病毒作用，且TP53與COVID-19高度相關(guān)[38]。“XBT-化合物-目標(biāo)-功效”交互網(wǎng)絡(luò)圖顯示，XBT中6種中藥材(麻黃、白術(shù)、廣藿香、艾蒿、虎杖、甘草)的29種化合物具有抗炎或抗病毒作用[38]。

2.2.3化濕敗毒方 化濕敗毒方由麻杏石甘湯、藿樸夏苓湯、宣白承氣湯、葶藶大棗瀉肺湯、達(dá)原飲等經(jīng)方的基礎(chǔ)上化裁而成，主要用于重型COVID-19的治療。組方中麻黃、藿香和生石膏共為君藥，以發(fā)汗驅(qū)寒、芳香化濕、宣肺平喘；杏仁、法半夏、厚樸、蒼術(shù)、草果及茯苓相合為臣藥,以助君藥燥濕健脾，且能夠運(yùn)氣通暢，助邪外出；黃芪、葶藶子、赤芍、大黃相伍為佐藥；甘草配赤芍為使藥[39]。通過(guò)藥物-歸經(jīng)網(wǎng)絡(luò)得到化濕敗毒方中有10味中藥相對(duì)特異性的歸屬于肺經(jīng)[40]。

化濕敗毒方中槲皮素、木犀草素、山奈酚、漢黃芩素和β-谷甾醇等活性成分與2019-nCoV 3CL水解酶和ACE2受體蛋白結(jié)合活性較高，具有抗病毒，減輕炎癥反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激造成的組織損傷等作用[40-42]，潛在治療靶點(diǎn)為IL-6、TNF、MAPK1、MAPK8和IL-1β[41]，重癥患者的治療與阻斷“RAS通路-細(xì)胞因子風(fēng)暴-重癥危象”途徑密切相關(guān)[42]。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作的科學(xué)評(píng)測(cè)證實(shí)，HSBD可阻礙新型冠狀病毒復(fù)制，能將2019-nCoV小鼠的病毒載量消除約30%。

3 “甘肅方劑”的臨床實(shí)踐及作用機(jī)制

依據(jù)甘肅特殊的地理位置(地處西北，地形以山地和高原為主，氣候嚴(yán)寒干燥)及三因制宜原則，絕大多數(shù)患者以濕邪為主要致病因素，中醫(yī)藥專家組在臨床實(shí)踐中，探索總結(jié)了“關(guān)口前移、截?cái)嗯まD(zhuǎn)、防治在早期、治愈在初期”的防治策略，形成系列“甘肅方劑”。關(guān)口前移，選用扶正避瘟方早期預(yù)防為主；截?cái)嗯まD(zhuǎn)，宣肺化濁方、清肺通絡(luò)方促進(jìn)治愈在初期，避免疾病惡化進(jìn)展；避免復(fù)發(fā)，立足肺脾，培土生金，益肺健脾復(fù)正氣[43]。

扶正避瘟方亦稱岐黃避瘟方，由黃芪、防風(fēng)、白術(shù)、連翹、貫眾、蘆根、沙參、生姜8味中藥組成，具有益氣固表、扶正避瘟功效。該方適用于普通人群、密接人員及醫(yī)務(wù)工作者的預(yù)防用藥。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，連翹、生姜、荷葉、黃芪對(duì)2019-nCoV具有一定的抗感染作用；白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、蒼術(shù)酮和茅蒼術(shù)醇與大麻素受體2(CB2)有潛在結(jié)合活性；白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可激活免疫靶點(diǎn)CB2調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[44]。

宣肺化濁方是甘肅省治療輕型、普通型COVID-19的主要方劑，其中麻黃為君藥，藿香、蒼術(shù)、羌活共為臣藥，法半夏、陳皮、前胡、黃芩、連翹、酒大黃相伍為佐藥，共同起宣肺化濁、驅(qū)寒除濕、兼清郁熱的作用[45]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析揭示，宣肺化濁方治療COVID-19的主要活性化合物為黃酮類，而磷脂酰肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基1(PIK3R1)、肉瘤基因(SRC)、Akt1、雄激素受體(AR)和EGFR可能是藥物治療的潛在靶點(diǎn)[46]，通過(guò)TNF、HIF-1、JAK/STAT、cAMP、FoxO、ErbB、PI3K/Akt、Ras等多條信號(hào)通路，發(fā)揮解熱、止咳平喘、調(diào)節(jié)腸胃、免疫調(diào)節(jié)、抗炎及保肝作用治療COVID-19[45]。史桐凡等[47]應(yīng)用宣肺化濁方聯(lián)合西藥治療COVID-19，能明顯改善發(fā)熱、咳嗽等癥狀，促進(jìn)肺部病灶吸收。

清肺通絡(luò)方由麻杏石甘湯化裁而來(lái)，在原方的基礎(chǔ)上加入膽南星、葶藶子、桃仁、赤芍、射干、薏苡仁、水蛭等組成。該方的麻杏石甘湯主清肺平喘、辛涼宣泄，射干擅長(zhǎng)開(kāi)結(jié)消痰、解毒利咽，膽南星清熱化痰，薏苡仁除濕驅(qū)風(fēng)、兼運(yùn)脾化濕，葶藶子清肺化痰，桃仁祛除瘀血、潤(rùn)腸通便，赤芍活血止痛，水蛭與桃仁、赤芍相伍清熱涼血兼化瘀以通肺絡(luò)。甘肅省32例患者皆以清肺通絡(luò)方為主方，經(jīng)治療后，發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀和炎癥指標(biāo)均有改善[48]。

4 “三藥三方”與“甘肅方劑”的異同點(diǎn)

國(guó)家推薦的“三藥三方”中除XBJ均含中醫(yī)方劑麻杏石甘湯。麻杏石甘湯為解表劑，具有辛涼宣泄、清肺平喘之功效。宣肺敗毒方與化濕敗毒方為疫情初期根據(jù)地域氣候特征及中醫(yī)“三因制宜”原則所篩選重組而來(lái)。其中，宣肺敗毒方核心組成為薏苡仁、虎杖、馬鞭草、蘆根、化橘紅等。“三藥三方”與“甘肅方劑”相比，預(yù)防類處方分別是連花清瘟制劑、金花清感顆粒和扶正避瘟方，均出現(xiàn)的組分是連翹、貫眾，連花清瘟制劑與金花清感顆粒和中醫(yī)方劑麻杏石甘湯、銀翹散成分交叉。治療類方藥清肺排毒湯、宣肺敗毒方、化濕敗毒方、XBJ和清肺通絡(luò)方、宣肺化濁方。清肺排毒湯與清肺通絡(luò)方均含麻杏石甘湯，前方注重解毒排毒，后方則以宣發(fā)疏通肺絡(luò)為主。麻黃、蒼術(shù)、藿香等藥材均貫穿于宣肺敗毒方、化濕敗毒方與宣肺化濁方。

“三藥三方”與“甘肅方劑”均能改善患者臨床癥狀，減輕肺部炎癥，增加核酸轉(zhuǎn)陰率，以及降低死亡率。中藥藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，“三藥三方”和“甘肅方劑”治療COVID-19的潛在活性成分為木犀草素、槲皮素、山奈酚及漢黃芩素等黃酮類和植物甾醇類化合物，且與2019-nCoV 3CL水解酶和ACE2受體蛋白結(jié)合活性較高，通過(guò)Akt1、IL、TNF、MAPK、EGFR等靶點(diǎn)和信號(hào)通路發(fā)揮抗病毒、抑制炎癥、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的治療作用。

黃酮類是以C6-C3-C6為基本骨架的一類化合物，廣泛存在植物中，具有抗氧化、抗癌、抗菌和抗病毒等多種潛在藥理作用[49]。宣肺化濁方首次提出PIK3R1、SRC、AR為潛在藥物靶點(diǎn)，均與腫瘤的生長(zhǎng)侵襲緊密相關(guān)。PIK3R1是Ⅰ類PI3K的調(diào)節(jié)亞基,編碼p85α、p55α和p50α蛋白，在肺、乳腺等實(shí)體惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào),通過(guò)阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)揮抑癌基因的作用[50]。有關(guān)“甘肅方劑”的基礎(chǔ)和臨床研究較少，且兩者在療效方面，尚無(wú)明確證據(jù)表明哪種更有效，需更多RCT研究證實(shí)。

5 小結(jié)與展望

一項(xiàng)納入982病例的研究表明，中西醫(yī)聯(lián)合治療對(duì)COVID-19的治療效果更好，且沒(méi)有增加藥物不良反應(yīng)[51]。由于中藥多糖的免疫調(diào)節(jié)作用及安全性、生物相容性，已有數(shù)據(jù)證明中藥活性多糖的佐劑效益，可成為抗COVID-19疫苗開(kāi)發(fā)配方中的新佐劑[52]。2019-nCoV病毒變異迅猛，中西醫(yī)結(jié)合可以“優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),交叉互進(jìn)”，可以從多靶點(diǎn)、多通路、多系統(tǒng)整體上調(diào)節(jié)人體免疫缺陷及失衡，提高機(jī)體抵抗力與免疫力，從而改善患者的臨床癥狀，減少抗生素的使用，以及降低死亡率，應(yīng)中西并重、中西互補(bǔ)，值得臨床推廣與進(jìn)一步研發(fā)。