維持性血液透析病人不寧腿綜合征研究進展

童 輝，王李勝

不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)也被稱之為威利斯不安腿病(willis-ekbom disease,WED)，是一種常見的神經系統疾病，可以是原發性的，也可以繼發于其他疾病[1]，病人主要表現為夜間睡眠和靜息狀態時出現雙下肢難以言狀的不適感，如蟻走感、蟲蝕感、麻木感等，也可伴有燒灼感和刺痛，出現強烈的肢體活動欲望和感覺異常[2]，常被迫捶打或活動雙腿，下床走動后緩解，晝輕夜重[3]。在終末期腎病(ESRD)維持性血液透析病人中尤其容易出現RLS[4]，會直接導致病人出現眾多心理障礙，例如抑郁和焦慮[2-5]，嚴重影響病人的生活質量[6]，甚至增加病人的病死率[5-8]。因此，關注維持性血液透析病人RLS的干預情況至關重要，筆者查找近年來的相關文獻，旨在從流行病學、診斷標準、影響因素、負性影響以及干預措施5個方面綜述維持性血液透析病人RLS的研究進展。

1 維持性血液透析病人RLS的流行病學

一般人群RLS的患病率為3.0%～9.0%，患病率的差異主要取決于年齡和性別[9]，而ESRD病人以腎功能永久喪失為特征，需要腎臟替代治療，其RLS的患病率為6.6%～70.0%，明顯高于一般人群[9]。在不同的研究中維持性血液透析病人的RLS患病率差異較大，伊朗維持性血液透析病人的RLS患病率為15.8%，日本為22.0%，希臘為26.6%，巴西為52.6%[10-13]，而我國維持性血液透析病人的RLS患病率還缺乏大樣本研究。維持性血液透析病人的RLS患病率差異可能與種族、人口統計學、RLS診斷標準、透析技術差異有關[13-14]。

2 維持性血液透析病人RLS的診斷標準

RLS的診斷主要基于詳細的臨床病史，目前尚無實驗室檢查可以確診。常用的輔助檢查包括多導睡眠圖(PSG)及暗示性制動試驗(SIT)，可以協助診斷疑似病例[15]。目前比較成熟的診斷標準是國際RLS研究小組于1995年提出診斷RLS的必要標準,并于2003年由國家衛生研究所討論并修改[1]，該標準包括4個問題：①經常有移動腿部的沖動，通常伴隨有不舒服或不愉快的感覺；②在休息或不活動期間，例如躺著或坐著，移動腿的沖動或不愉快感覺開始增加；③移動腿的沖動或不愉快的感覺可以通過運動(例如步行或伸展)暫時緩解；④移動腿的沖動或不愉快感覺在晚上比白天發生頻率更高。對于上述問題訪談者回答4個“是”即被診斷為RLS。

3 維持性血液透析病人RLS的影響因素

據相關研究報道，維持性血液透析病人RLS與女性、透析時間、糖尿病、缺鐵性貧血、透析前高鎂血癥和每日飲酒有密切關系[16-29]。目前有較多關于維持性血液透析病人合并RLS的危險因素分析的研究，結果差異較大。

3.1 女性是維持性血液透析病人RLS的影響因素 據報道在一般的人口研究中RLS在女性中更為常見[14,22]，Berger等[22]研究發現未生育的女性RLS患病率和男性相同，妊娠期高水平的雌激素可引起RLS。在維持性血液透析病人中女性雌激素水平相對較高，這也解釋了女性是維持性血液透析RLS的影響因素[10,24]。國內有學者研究發現，女性在維持性血液透析RLS中更為常見(OR=2.729,P=0.032)[23]。

3.2 透析時間是維持性血液透析病人RLS的影響因素 伊朗學者Beladi-Mousavi等[10]通過對139例維持性血液透析病人進行回顧性研究發現，更長的透析時間是與RLS存在相關的唯一獨立因素[OR=1.006,95%CI(1.002,1.009),P=0.001]。我國臺灣一項大規模多中心的研究通過對1 130例維持性血液透析病人分析發現，透析時間與RLS相關[OR=1.09,95%CI(1.03,1.14),P<0.01][9]。長時間血液透析必然會導致病人體內激素水平紊亂、電解質失衡、毒素堆積，這些將會導致病人運動神經傳導速度減慢，造成周圍神經的功能障礙，進而誘發RLS[24]。有文獻報道腎移植術后病人RLS癥狀消失，移植腎失去功能后RLS癥狀又會出現[25]。

3.3 糖尿病是維持性血液透析病人RLS的影響因素 Rafie等[26]通過對137例維持性血液透析病人RLS患病率和危險因素進行分析發現，維持性血液透析病人中糖尿病組RLS的患病率是非糖尿病組的2.25倍，Logistic回歸模型發現糖尿病是RLS的唯一影響因素。Mao[13]等通過薈萃分析發現，在亞洲人中維持性血液透析糖尿病組RLS的患病率明顯高于非糖尿病組[OR=1.238,95%CI(1.032,1.484),P=0.021]。糖尿病是一種神經退行性疾病，病人多巴胺水平降低，總氧化劑水平升高和神經病變可能解釋了RLS的發生[26]。

3.4 缺鐵性貧血是維持性血液透析病人RLS的影響因素 目前研究普遍認為RLS的發生主要與中樞神經系統的多巴胺障礙相關，鐵離子是多巴胺合成過程中酪氨酸羥化酶的輔酶，該酶是多巴胺合成的限速酶，鐵是多巴胺D2受體的組分，鐵是調節Thy-1表達必需的載體之一，而Thy-1調節包括多巴胺在內的囊泡單胺能的釋放[27]。有研究表明，RLS嚴重程度與鐵蛋白水平呈負相關，低蛋白血癥可能是維持性血液透析病人RLS的潛在加重因素[28]。除此之外，既往Sloand等[29]的研究中發現，給予維持性血液透析病人注射鐵劑可改善RLS癥狀，這也可以表明缺鐵可以誘發RLS。

3.5 透析前高鎂血癥是維持性血液透析病人RLS的影響因素 我國學者Yang等[21]通過對578例維持性血液透析病人進行分析發現，透析前高鎂血癥與維持性血液透析病人RLS獨立相關，并導致RLS的發病率升高[OR=2.024,95%CI(1.160,3.532),P=0.013]。眾所周知，鎂離子是300多種酶的輔助因子，在能量代謝、基因表達和分子合成等方面發揮著重要作用，特別是在骨生長和神經肌肉興奮性的維持方面[14]。因此，鎂的基本生物學功能可以解釋為什么高鎂血癥與維持性血液透析病人RLS的發病率有關。另外文獻報道，鎂離子還參與機體鈣磷、甲狀旁腺激素(PTH)代謝[14]。因此，血清鎂濃度的變化可能導致其他類型的電解質紊亂，進而誘發RLS的發生。

3.6 每日飲酒是維持性血液透析病人RLS的影響因素 有研究表明，經常飲酒的維持性血液透析病人RLS的發生風險增加了4.72倍[16]。在一般人群中飲酒會增加患老年癡呆癥的風險，繼而導致發生RLS。然而，不同研究中發現酒精對RLS發生風險有潛在保護作用，這些相互矛盾的研究顯示，適度飲酒可以降低RLS的發生風險，而過量飲酒可以產生并加重RLS癥狀[10]。因此，需要進一步的研究來闡明酒精的飲用量在維持性血液透析病人RLS中的意義。

4 維持性血液透析病人RLS的負性影響

4.1 睡眠障礙 在維持性血液透析病人中RLS更容易導致睡眠障礙，50%～85%的RLS病人因睡眠障礙就診，主要表現為入睡困難和睡眠維持障礙。PSG客觀檢查顯示，RLS病人睡眠潛伏期延長，周期性肢體運動相關覺醒增加，總睡眠時間減少，慢波睡眠減少，睡眠效率下降[30]。一項針對性研究發現，維持性血液透析病人RLS與睡眠相關問題之間存在顯著關聯，包括入睡時間延長、夜間醒來、睡眠時間縮短和使用睡眠藥物，維持性血液透析病人RLS更有可能需要使用鎮靜催眠藥來改善睡眠質量[23]。

4.2 生活質量下降 維持性血液透析RLS病人的生活質量常受到嚴重影響。有研究表明，維持性血液透析RLS病人健康相關生活質量表(SF-36)的平均得分、生理和心理總得分低于一般人群，且病情越重，分數越低[30-32]。與多種慢性疾病如骨關節炎、充血性心力衰竭、抑郁癥、糖尿病相比，RLS病人的生活質量評分均明顯較低(P<0.01)[31]。

4.3 焦慮、抑郁 RLS是維持性血液透析病人出現焦慮、抑郁的重要原因之一。流行病學研究發現，維持性血液透析RLS病人抑郁癥的患病率是非RLS病人的2～4倍，癥狀主要包括疲乏、失眠、興趣減少、自主神經功能紊亂等[32]。國內一些研究發現，RLS引起的睡眠紊亂和疲乏可能是抑郁、焦慮的促進因素，RLS可以被視為一個非特殊的壓力源導致病人抑郁、焦慮癥狀[30]。

4.4 心腦血管疾病 維持性血液透析RLS會導致病人出現心腦血管疾病，甚至導致病人死亡。Shen等[33]通過大樣本的薈萃分析發現，RLS病人高血壓的發病率高于無RLS病人[OR=1.36,95%CI(1.18,1.57),P=0.043]，表明RLS與血壓升高有關。國內學者通過對5 324例受試者進行橫斷面研究發現，RLS與高血壓明顯相關(P<0.05)[34]。此外，RLS會導致病人患多種心血管疾病的風險增加，例如內皮功能受損、主動脈硬化、毛細血管病變、心率異常和周圍性缺氧等[35-36]。

5 維持性血液透析病人RLS的干預措施

維持性血液透析病人RLS的干預措施主要分為藥物治療和非藥物治療兩種。

5.1 藥物治療 藥物治療主要有8類：①羅匹尼羅、普拉克索、卡比/左旋多巴或培高利特等多巴胺受體激動劑；②加巴噴丁緩釋片等抗抑郁癲癇類藥物；③美沙酮等阿片類；④安定等苯二氮卓類；⑤卡馬西平、印度大麻等抗驚厥類藥物；⑥可樂定；⑦硫酸亞鐵等鐵劑；⑧維生素C或維生素E(單獨或聯合使用)[37-38]。多巴胺受體激動劑在美國和歐洲是唯一批準用來治療RLS的藥物[38]。對于維持性血液透析鐵蛋白低于75 μg/L的病人補充鐵劑可以明顯改善RLS癥狀，維生素C或維生素E(單獨或聯合使用)是改善維持性血液透析病人RLS副作用最小的藥物[38]。

5.2 非藥物療法 雖然各種藥物干預治療原發性RLS比較成熟，但對維持性血液透析病人使用這些干預措施的證據尚不充分。維持性血液透析病人腎功能不全會導致藥物半衰期延長和藥物代謝動力學改變。這些副作用可能會導致治療原發性RLS的藥物在維持性血液透析病人的使用上受到限制。如多巴胺受體激動劑往往會導致維持性血液透析病人嚴重嘔吐，攝入咖啡因后的躁動、頭痛、口干和胃腸道癥狀[38]。因此，非藥物干預措施就顯得尤為重要。非藥物療法包括中醫療法、運動療法、光線療法等。

5.2.1 中醫療法

5.2.1.1 針灸 針灸理論源自《黃帝內經》，是通過一定手法刺激腧穴、調整陰陽、疏通經絡、行氣活血的一種治療方法。這與針灸治療RLS的理論相符，血氣不通則痛，故以通治痛[39]。Raissi等[40]通過隨機臨床試驗比較針灸和藥物治療RLS病人的效果，發現針灸治療和藥物治療均可降低RLS評分，但是針灸可以降低RLS病人匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分，說明針灸可以改善RLS病人睡眠狀態。孟憲軍[41]通過針刺四關穴同時配合針刺陽陵泉、三陰交、足三里治療28例RLS病人，其有效率為100%。臨床上關于針灸治療RLS的研究較為少見，主要受其專業性限制，其治療RLS的效果仍需研究進一步證實。

5.2.1.2 穴位按摩 即操作者利用手法作用于人體局部部位或穴位，以達到舒經活絡、調整氣血的作用。中醫認為穴位相配即可達到陰陽平衡，恢復受損經脈的目的。Nasiri等[42]研究發現，對維持性血液透析RLS病人膝蓋以下到足底表面每天給予橄欖油按摩10 min,能明顯減輕病人RLS的癥狀。耿志英等[43]對30例維持性血液透析RLS病人進行穴位按摩2周、4周、6周，RLS癥狀的改善明顯(P<0.05)，總有效率為93.33%，其依次按摩穴位為陽陵泉、承山、委中、三陰交、陰陵泉、足三里、犢鼻和膝陽關。吳愛純[44]對30例維持性血液透析RLS病人進行穴位按摩，按摩穴位為犢鼻穴、委中穴、承山穴、涌泉穴，結果顯示中藥足浴聯合穴位按摩能明顯緩解病人的腿部不適，改善睡眠質量。穴位按摩簡單易行，老少皆宜，臨床采用穴位按摩治療RLS的研究逐漸增多，且均取得了可觀的臨床效果。

5.2.2 運動療法 2008年美國學者率先報道運動療法治療維持性血液透析病人RLS[45]。有氧運動和抗阻力運動可以促進維持性血液透析病人β-內啡肽的釋放增加，改善RLS癥狀。同時通過運動可以穩定血壓、減輕炎癥反應及機體氧化應激狀態，降低維持性血液透析病人心血管事件發生率[46]。眾所周知，維持性血液透析病人長時間毒素堆積，病人體質量和有效運動肌肉面積在逐漸減少，維持性血液透析RLS病人肌肉萎縮更為嚴重，運動可以延緩或者阻止維持性血液透析RLS病人肌肉萎縮，改善RLS狀態[47]。Giannaki等[48]給予觀察組病人每天1次45 min阻力自行車蹬踏運動(負荷控制在最大耐受阻力60%～65%)，6個月后觀察組維持性血液透析RLS病人肢體功能能力、睡眠狀況、抑郁評分均得到改善。一項大樣本Meta分析顯示，運動可以有效改善維持性血液透析RLS病人的癥狀，改善睡眠，減輕抑郁，但對于生活質量的提高無明顯的證據[49]。

5.2.3 光線療法 最近的一些研究表明，近紅外線燈照射可以改善維持性血液透析RLS病人的癥狀。近紅外光是指電磁波光譜中波長大于可見光光譜、小于無線電波光譜的部分，研究表明紅外線能使血管內皮釋放出一氧化氮，從而改善了外周循環并促進血管擴張過程；近紅外光會改變細胞膜的通透性，增加內啡肽的產生，并增加神經細胞中動作電位的閾值，最終達到疼痛緩解[39,50]。Mohammadi等[51]研究發現，基于穴位的近紅外光療法能降低血液透析病人RLS評分，提高病人生活質量。Mitchell等[52]研究發現，每周3次每次30 min的近紅外線光照射可以減輕病人RLS癥狀。

6 展望

對于維持性血液透析病人RLS相關影響因素各研究意見不一，缺乏一個大樣本數據支持。總之，希望有一個大樣本數據來探索維持性血液透析病人RLS的影響因素，為臨床護理提供依據。筆者建議臨床工作者應根據維持性血液透析病人RLS的個體情況，采取相對應有效的干預措施，最大限度地幫助維持性血液透析病人改善RLS的困擾，從而提高其生活質量。