重癥肌無力合并隱球菌性腦膜炎1例報道及救治經驗

劉 霞，況時祥，李 艷，王傳召

(1貴州中醫藥大學研究生，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550002；3.貴州中醫藥大學研究生，貴州 貴陽550002)

隱球菌是一種條件致病菌，易于在宿主免疫力低下時發病，主要侵犯中樞神經系統和肺，隱球菌性腦膜炎早期出現低熱或間歇性頭痛，后期持續并進行性加重，未治者常在數月內死亡，平均病程為6個月，偶可見幾年內病情反復緩解和加重者[1]。有研究表明，肺部隱球菌感染67%易播散到中樞神經系統，導致隱球菌性腦膜炎的發生[2]。2018年隱球菌感染診治專家共識提出隱球菌性腦膜炎診斷主要是結合患者的癥狀、體征，經腰穿腦脊液檢查后發現隱球菌的存在，并通過血清及腦脊液檢查隱球菌莢膜多糖抗原陽性，墨汁染色陽性和(或)隱球菌抗原檢測來對腦脊液仔細評估明確診斷[3]。在治療方面，根據相關國內外文獻提出對于重癥患者建議治療方案同播散性隱球菌病(即兩性霉素B 或氟康唑聯合氟尿嘧啶誘導治療后再調整抗真菌藥物治療的劑量和療程)[4]及美國感染病學會(IDSA)在2010年重新修定的隱球菌病治療指南中，推薦參照免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)相關隱球菌性腦膜炎的治療方案，即誘導期首選兩性霉素B 0.7～1.0 mg/(kg·d)聯合氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)，療程在4周以上，病情穩定后改用氟康唑治療[9]，也有相關文獻提出難治性和復發性隱球菌腦膜炎無論是持續感染還是復發患者，一旦診斷，均需立即重新開始更長時間(4～10周)的誘導治療，推薦聯合抗真菌治療，且藥物劑量需加大。聯合治療仍首選兩性霉素B和氟胞嘧啶，在資源缺乏或兩性霉素B不能耐受時，可選擇高劑量氟康唑聯合氟胞嘧啶[8]。兩性霉素B可導致嚴重低鉀血癥，未出現明顯肝、腎功能損害[5]。在本案例中患者也曾出現嚴重低鉀血癥，整個治療過程都應重視并積極糾正低鉀血癥，既往相關研究也提出應早期預防性補鉀可減少低鉀血癥的發生，一旦發生低鉀反應，應積極處理，相關文獻報道，有發生無法糾正的兩性霉素B所致的低鉀血癥的可能性[6]。目前,國內重癥肌無力合并隱球菌腦膜炎案例罕見，本文就重癥肌無力合并隱球菌性腦膜炎1例，探討抗感染治療方案。

1 臨床資料

患者，男，44歲，因反復頭痛伴低熱1+月入院。1+月前無明顯誘因出現頭痛，以雙側顳部脹痛為主，呈間歇性發作，每次持續時間不等，最長約10 h，頭痛劇烈時感惡心、嘔吐、冒汗、視物旋轉、雙眼脹痛，伴低熱，測體溫37.5 ℃，偶感心慌、胸悶、干咳，時有雙耳耳鳴、肢軟乏力，于“貴陽市肺科醫院”，行腰穿腦脊液、活檢后診斷為：隱球菌性腦膜炎，并予氟胞嘧啶抗真菌及脫水等藥物治療未見明顯改善后就診于本院。患者既往有銀屑病、類固醇型糖尿病、重癥肌無力Ⅱb型、“左肺上葉”隱形球菌感染病史。神經系統專科檢查：神志清楚，言語流利，查體合作，高級皮層功能未見明顯異常，雙側瞳孔圓形等大，直徑約4 mm，對光反射靈敏，雙眼球外展及內收均無露白，無眼震，雙眼球向上、左、右注視時可有視物重影，雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱存在，伸舌居中，咽反射存在，懸雍垂居中，懸雍垂上抬可，余顱神經(-)，四肢肌力5級，肌張力正常，右上肢肱二肌腱、橈骨膜反射(+)，余肢體腱反射(++)，病理征未引出，腦膜刺激征可疑陽性。實驗室檢查：(2020年10月7日)腦脊液：隱球菌莢膜多糖抗原(原倍)陽性，隱球菌莢膜多糖抗原(1∶5)陽性，隱球菌莢膜多糖抗原(1∶10)陽性；腦脊液生化:腦脊液蛋白101 g/L，氯118.30 mmol/L，葡萄糖1.23 mmol/L，腺苷脫氫酶2.0 U/L，乳酸脫氫酶35 U/L；腦脊液常規：蛋白-，細胞總數180x106 L-1，有核細胞50x10 6 L-1，淋巴和單核細胞90%，中性粒細胞10%。頭顱磁共振成像+磁共振成像(MRI+MRA)：輕度腦萎縮征象。2020年11月6日腦脊液生化常規：腦脊液蛋白0.51 g/L。2020年11月7日墨汁染色檢出新型隱球菌。診斷為：隱球菌性腦膜炎；重癥肌無力Ⅱb型；肺部真菌感染；類固醇性糖尿病；左肺上葉楔形切除術；銀屑病。行腰椎穿刺墨汁染色檢出新型隱球菌，診斷明確后積極予中西醫結合治療。中醫藥方面：黃芪注射液(40 mL，靜脈滴注，每天1次，1～45 d)調節免疫；水蛭膠囊、蜈蚣膠囊(院內制劑)口服活血化瘀通絡，中藥內服聯合通迪膠囊、草烏甲素片對癥止痛治療。西醫方面：積極降顱內壓及抗真菌治療：氟胞嘧啶(1.5 g，口服，每天4次，1～45 d)；注射用兩性霉素B脂質體(10 mg，靜脈滴注，每天1次)小劑量遞增，之后每日增加10 mg至最大量60 mg；并維持注射用兩性霉素B脂質體(60 mg，靜脈滴注，每天1次，8～28 d)治療，后患者無頭痛、頭脹，腦膜刺激征陰性，復查腦脊液糖及氯化物已降至正常，蛋白稍高，予減量注射用兩性霉素B脂質體(25 mg，靜脈滴注，每天2次，29～40 d)；患者基本情況可，予減量注射用兩性霉素B脂質體(20 mg，靜脈滴注，每天2次，41～45 d)；第45 d評估患者連續3周腦脊液培養未見隱球菌，雙聯抗隱球菌治療已完成強化階段治療，予停用注射用兩性霉素B脂質體、氟胞嘧啶、黃芪注射液治療。繼予氟康唑片(800 mg，口服，每天1次)序貫鞏固抗隱球菌治療，在整個治療周期中，患者重癥肌無力癥狀穩定，長期予小劑量甲潑尼龍片(8 mg，口服，每天1次)調節免疫，入院65 d后病情好轉出院，出院后繼續氟康唑片(800 mg，口服，每天1次)治療。2021年3月1日患者入院復查，墨汁染色未檢出隱球菌，予出院調整氟康唑片(300 mg，口服，每天1次)繼續治療(療程大于12個月)。

2 救治經驗

重癥肌無力是一種自身抗體介導、細胞免疫依賴性、補體參與的自身免疫性疾病，目前常用藥物為膽堿酯酶抑制劑及免疫抑制藥物(糖皮質激素和其他口服非激素類免疫抑制劑[7]。本例患者有重癥肌無力、“左肺上葉”隱形球菌感染、銀屑病病史，且長期使用激素，發病表現為持續不緩解的頭痛伴低熱，抗感染治療無效，較快出現神經系統體征及腦膜刺激征。行腰穿留取腦脊液標本，常規進行墨汁涂片、腦脊液(CSF)培養明確診斷：重癥肌無力合并隱球菌性腦膜炎。在整個疾病發展過程中患者重癥肌無力病情穩定，現主要以隱球菌性腦膜炎診治分為3個階段進行治療。強化階段：(1)患者基礎疾病多而復雜，屬嚴重病例，需氟胞嘧啶、注射用兩性霉素B脂質體、氟康唑片三聯治療，療程至少1個月以上，較少超過2個月；(2)用藥期間2周以后開始行腦脊液常規檢驗(CSF)培養，必要時培養瓶放置3～4周。如CSF轉陰即進入鞏固階段，主要以氟康唑片(400～800 mg/d)口服鞏固治療，療程時間大于或等于2個月；維持階段：氟康唑片在原來基礎上減半量繼續治療，療程不少于1年。

治療過程中需注意以下幾點：(1)莢膜抗原滴度血清下降稍快，部分2周開始下降，CSF中可能存在約2年，因此治療療程不少于2年；(2)使用兩性霉素B期間動態監測腎功能及電解質，鉀水平小于2.8 mmol/L時，兩性霉素B需減量；注意免疫力與莢膜抗原的相反作用，正常免疫力人群莢膜抗原可能更厚，治療難度加大；(4)若出現腦積水可參考：①放腦積液，②腰大池分流術，③側腦室-腹腔分流術；(5)兩性霉素B脂質體表面卵磷脂覆蓋，需新鮮配置，分2組輸液減少其對脂質體的分解；(6)注意低糖(CSF中)，肯定有真菌活菌；(7)莢膜抗原常在顱底引起粘連，需注意有無顱神經麻痹，需1～2個月復查1次CSF、MRI；(8)需規范療程，若中途停用或不規范使用抗真菌藥物可能導致耐藥問題。

3 討 論

重癥肌無力最常伴發胸腺病變，還可合并Graves病、多發性肌炎、多發性硬化、干燥綜合征、類風濕性關節炎等疾病。臨床中合并隱球菌性腦膜炎僅有四例相關報道，其中2例治愈，1例死亡，1例放棄治療，病例較少見，成功救治經驗更為罕見。該病例在治療重癥肌無力時應注意糖皮質激素及相關免疫抑制劑的使用，特別是對于長療程使用者，應注意藥物應用的撤藥綜合征及長期大劑量糖皮質激素治療的不良反應，并定期復查，積極預防機會性感染、消化性潰瘍及股骨頭壞死等一系列不良反應的發生。若符合上述癥狀的患者出現低熱或間歇性頭痛，應高度懷疑隱球菌感染可能并早期行相關檢查明確診斷，診斷一旦明確應立即規律足量足療程抗隱球菌治療并結合中醫藥治療是可以達到臨床治愈的，但在治療用藥期間應動態觀察腦脊液變化，為避免病情再次復發，需對患者進行長期隨訪。