慢性應激-腫瘤微環境對腫瘤影響的研究進展

程 蝶, 趙翰錚, 魯艷杰, 李玉紅

(1.承德醫學院, 河 北 承 德 067000 2.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院, 黑龍江 哈爾濱 150000)

應激是機體內環境穩態被破壞,或者面臨破壞威脅時產生的適應性反應；根據應激源的持續時間分為急性應激和慢性應激。急性應激是指機體面對緊急危險情況下產生的非特異性適應性改變,通常有積極的影響,比如可以提高記憶力,暫時改善大腦的功能。慢性應激則是機體長期處于失穩狀態,如生活、社會、職場壓力和逆境等持續產生的負面影響,不僅會產生抑郁、不安和焦慮等負面情緒,還會影響睡眠質量和食欲、胃腸道功能,更有極端者會對自己的軀體造成傷害籍此緩解應激情緒、逃避應激源；此外慢性應激還會增加動脈粥樣硬化、心血管疾病、精神障礙和腫瘤的發病風險。

TME的概念可以追溯到1863年VIR-CHOW提出炎癥與腫瘤之間的聯系,以及1889年PAGETS提出“種子與土壤”理論[1]。TME是腫瘤在發生發展過程中,腫瘤細胞、腫瘤干細胞與血管周圍的基質細胞及基質成分相互作用形成的復雜微環境。TME的特點包括：酸性環境、低氧、活性氧(ROS)及還原性物質含量高、免疫抑制性等。其中,弱酸性環境有利于腫瘤細胞的轉移；低氧有利于腫瘤耐藥性的出現；ROS及還原性物質含量高有利于腫瘤的治療；免疫抑制性有利于腫瘤細胞免疫逃逸的發生。

1 慢性應激-神經內分泌系統與腫瘤微環境

1.1HPA軸與糖皮質激素:神經內分泌系統中的HPA軸和SNS是首先被發現與應激有密切關系的兩個通路分支。HPA軸主要介導GC的分泌。慢性應激刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)激活垂體釋放促腎上腺皮質激素(ACTH),進而刺激腎上腺皮質促進GC的產生和釋放[2]。TME可以通過其內豐富的細胞因子和生長因子來調控GC及GC受體從而影響腫瘤的發展,如通過GC/ROR1可以促進乳腺癌的惡化和轉移以及誘導卵巢癌的惡化和化療耐藥[3]；通過GC/PD-L1/PD1/NK信號通路促進抑郁患者肝細胞癌的進展；在晚期的腫瘤患者中,GC與機體多系統功能障礙有關,會縮短患者的生存周期；GC水平的增高還可以誘導SGK1降低腫瘤抑制蛋白P53,從而激活MDM2的水平和功能。P53可以啟動DNA修復,尤其是可以誘導細胞凋亡,與機體抑制腫瘤形成和各種抗腫瘤治療密切相關,因此GC抑制P53腫瘤抑制蛋白的功能,這在很大程度上會促進腫瘤形成。在慢性應激小鼠體內發現,GC表達水平的增加可以誘導肌皮細胞的凋亡促進乳腺癌導管內原位瘤向浸潤性導管癌轉變[4]。

1.2SNS系統與兒茶酚胺:慢性應激也可以通過SNS系統分泌產生重要的神經遞質如兒茶酚胺,兒茶酚胺包括去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)和多巴胺(DA),其中NE和E主要是通過β-ARs促進腫瘤的生長。TME中的兒茶酚胺升高通常與腫瘤相關,6-OHDA可以減少腫瘤組織內兒茶酚胺的釋放,抑制M2型巨噬細胞的激活,抑制腫瘤生長。NE和GC可以通過與TME中的相應受體結合,刺激細胞因子分泌,抑制免疫應答,促進腫瘤血管的生成及侵襲。慢性應激誘導E激活增強LDHA產生的乳酸代謝活動及usp28,從而穩定MYC蛋白,激活SLUG啟動子,促進乳腺癌干細胞樣性狀的發育[5],而維生素C可逆轉這一現象。NE可以通過激活Notch1通路增強胰腺導管腺癌的惡性生物學行為；還可以通過AMPK/ULK1通路激活細胞自噬,加速胃癌的進展,為腫瘤的生長提供養分[6]。β-ARs拮抗劑可以預防慢性應激處理的小鼠誘發的焦慮行為；還可以顯著降低CyclinD1含量,抑制CyclinD1/CDK4/6復合物的形成,誘導細胞G1/S期阻滯,抑制腫瘤細胞生長。DA可以阻斷慢性應激對腫瘤血管的影響,為腫瘤的生長提供了一個寬松的微環境。研究表明,DA可以與五個G蛋白耦聯受體結合發揮作用,其中D1R過表達與晚期乳腺癌及預后不佳有關。

2 慢性應激與炎癥反應、免疫反應及腸道菌群失調

2.1慢性應激-炎癥反應與腫瘤微環境:炎癥被認為是腫瘤發展過程中重要的組成部分。慢性應激可以激活炎癥反應,釋放的炎癥因子與腫瘤細胞會相互作用,進一步影響TME從而促進腫瘤形成,而機體炎癥反應產生的一些炎癥信號隨后還會影響大腦,導致與情緒焦慮相關障礙的行為癥狀的發生,這是一個惡性循環。慢性應激和應激相關激素可以在白細胞循環中上調應激相關促炎癥基因的表達,由此增加促炎癥細胞和細胞因子的釋放,激活持續性炎癥反應,導致腫瘤的生成和轉移。與腫瘤及應激相關的炎癥主要有兩種信號通路,即NF-кB和STAT3。在CMS誘導的小鼠模型中發現,ROS激活的ABL1可以通過NF-кB1和STAT3來調節炎癥微環境,促進胃癌及胃癌相關抑郁癥的發展。血管生成是腫瘤發展和轉移的重要部分。VEGF是著名的血管刺激因子,VEGF介導的致病效應主要是由于它對血管滲透性和血管新生的影響。作為HPA軸的關鍵激素,CRH可以通過NF-кB/VEGF信號通路促進腫瘤血管生成。有研究發現在構建的慢性應激模型的動物體內,腫瘤血管生成是顯著增多的,這個機制可能是通過βARs/Camp/PKA/IL-6信號通路和STAT3信號通路的激活。激活的STAT3可以特異性的結合細胞核上的DNA位點,刺激VEGF、MMP2和MMP9的轉錄,通過應激作用募集到腫瘤部位,進一步促進腫瘤血管的形成。

2.2慢性應激-免疫反應與腫瘤微環境:慢性應激會妨礙免疫系統做出正確的反應,無法有效地抗腫瘤。TME中的免疫細胞包括腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、樹突狀細胞(DC)、骨髓來源的抑制細胞(MDSC)、細胞毒性T細胞(CLT)、自然殺傷(NK)細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)。正常生理狀態下,免疫系統會通過CLT細胞分泌細胞因子、NK細胞的細胞毒性以及巨噬細胞的吞噬作用等識別腫瘤相關抗原,實現對腫瘤細胞的免疫監視,達到消除腫瘤細胞的目的。慢性應激刺激SNS和HPA軸并使其長期激活,導致免疫系統持續暴露于高水平的應激相關激素水平,抑制免疫細胞介導的相關免疫功能。免疫細胞在一定的范圍內維持促腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫的穩態,而慢性應激通過長期持續的炎癥反應打破了這種穩態,促進腫瘤發展過程中的各個環節。

應激相關激素的血漿濃度與免疫細胞的功能成負相關,應激相關激素的產生會降低免疫細胞的活性和功能。慢性應激可以選擇性地抑制Th1細胞和CTL細胞誘導的細胞免疫反應和IFN-γ的產生,降低免疫監視功能,使腫瘤細胞逃避免疫攻擊,增加腫瘤生成和轉移的風險,降低抗腫瘤治療的有效性。

TAM是最豐富的免疫細胞,可以通過多途徑影響TME從而影響腫瘤細胞,慢性應激可促使MDSC動員增加,導致TAM腫瘤內浸潤。NE作用于β2-AR/PKA軸,該軸增加了MCP1的表達水平,MCP1的高表達和CD14+、CD68+細胞的浸潤,會提高外周血單核細胞和TAM的水平,促進TAM在腫瘤中的浸潤,并且通過GC誘導TAM從M1轉變為M2表型,促進腫瘤的進展。DC是特異性抗原提呈細胞(APC),將外來的抗原呈遞給未分化的T細胞,通過細胞免疫和體液免疫產生免疫應答的能力,但在社會挫敗的慢性應激小鼠體內誘導Tsc22d3轉錄調控因子的上調,可以阻斷DC的功能,從而破壞抗腫瘤的免疫監視功能[7]。T淋巴細胞作為重要的免疫細胞,可以與特異性抗原結合造成直接的細胞破壞,或者誘導細胞因子消除或釋放發揮抗感染和抗腫瘤的免疫功能。Th細胞根據細胞因子的功能不同,可分為Th0、Th1、Th2細胞,從Th1轉變為Th2的TIL反應可以導致動物結腸癌模型和卵巢腫瘤患者的腫瘤進展加速,慢性心理應激介導的TIL失調在一定程度上有助于腫瘤轉移[8]。

2.3慢性應激-腸道菌群與腫瘤微環境:腸道菌群在調節腸道微環境和維持腸道內環境穩態中扮演著十分重要的角色,在腫瘤的發生發展過程中發揮著重要的作用。腸道菌群失調可通過腦腸軸、細菌移位、物質代謝與免疫調節這三條途徑導致體內產生具有缺氧、酸性、炎性等特性的TME。人體腸道菌群正常生理狀態下以益生菌為主,維持機體相對平衡的微環境穩態。腸道菌群是高度多樣化的微生物群落,提供代謝、免疫和保護功能,腸道菌群的組成結構與情緒密切相關[9]。慢性應激可以通過改變腸道菌群組成及其代謝活性物質影響機體代謝,調節免疫系統,促進并誘發結腸炎,進而促進腫瘤發生發展。腸道菌群可能通過誘導氧化應激、慢性炎癥來降低機體免疫功能促進腫瘤的發展。

在慢性應激動物模型中已證實,應激可以誘發糞便微生物群和腸道屏障的改變,使其有利于細菌侵入結腸粘膜,加劇結腸內的炎癥反彈；母系分離后導致的應激刺激改變了幼鼠體內腸道微生物群,幼鼠糞便顆粒的數量顯著增加。腸道菌群的失調通常是短暫的,但是長期持續的腸道菌群失調會造成腸道微生物體系產生持久的改變,并導致機體炎癥反應、免疫能力和腸道屏障功能的變化,尤其有情緒障礙病史的患者由于慢性炎癥則更容易發生腸道菌群失調[10]。慢性應激狀態下,動物腸道微生物中的乳酸桿菌豐度降低,多樣性減少,并且會減少短鏈脂肪酸的產生,由此導致小神經膠質細胞形態和功能發育障礙,產生的免疫反應和炎癥反應易于腫瘤發展。另外,慢性應激可以增加幽門螺旋桿菌的活性,影響腸道菌群的發育,使腸道通透性增加。菌群失調可以刺激巨噬細胞向M2表型極化,以及增加腸道內毒素的釋放,促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移。菌群還可以將膽汁酸作為信使控制NKT細胞調節肝臟腫瘤的免疫監視功能。此外,還有一些腸道微生物群,會增加機體對抗腫瘤化療藥物的耐藥性。

改善腸道菌群微環境可以預防慢性應激的發生,通過腦腸軸調控改善腸道菌群微環境,進而影響神經內分泌系統減少抑郁相關因子的產生,降低慢性應激激素水平。其中,雙歧桿菌可能對情緒障礙有治療作用；乳酸桿菌在改變焦慮和抑郁行為等方面發揮著重要作用；瑞士乳桿菌NS8可以改善慢性應激引起行為和認知功能障礙；日常生活飲食中的生物活性化合物和益生菌可以通過多種機制改善抑郁、焦慮及阿爾茲海默癥等精神狀態；從食物中獲得的益生元與腸道的益生菌之間存在協同關系,特定的益生元和益生菌可以共同對抗感染,降低包括精神障礙在內的一般疾病風險[11]。

3 討論與展望

慢性應激在日常生活中是不可避免的,同輩壓力、社會職場、人際交往等諸多壓力因素的持續存在,常導致我們處于一定程度的慢性應激狀態。慢性應激通過影響TME促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移以及血管生成,從而促進腫瘤的惡性進展,因此正確積極地疏解負面的心理情緒或求助專業的醫生進行心理干預治療對腫瘤患者的康復及預后十分重要。由此針對慢性應激的一些心理干預治療、精神活動疏解及藥物治療等,可能會成為抗腫瘤治療的新的輔助方式。