近視防治相關研究進展

秦方園 翟亞萍 王麗婭

作者單位：河南省人民醫院眼科，河南 鄭州 450000

近視是一種常見的屈光不正。大多數人認為其只是簡單的屈光不正，可以通過佩戴眼鏡或者屈光手術進行矯正。事實上，近視是一種眼部疾病，其特征是眼軸異常伸長，并且無法通過光學鏡片和屈光手術治愈。近視的并發癥較多，嚴重的甚至會導致失明。近期的一項薈萃分析預估，2050年全球近一半人口將患近視，其中10%將會發展成為高度近視[1]。隨著近視的患病率不斷增加，已經成為公共衛生領域的一個重要問題[2]。尤其是學齡期兒童，發病越早越容易進展為高度近視[3]。近視對公眾健康有很大影響，因近視致盲的患者會給家庭和社會帶來沉重負擔，而且失明對患者心理影響巨大。因此制定干預措施，預防近視以及控制近視進展、防止近視患者發展成為高度近視很有必要?，F對近視的診斷標準、發病原因、預防及治療方法等進行綜述。

1 近視的定義

近視最常見的診斷標準是球鏡度≤-0.5D。測量屈光不正的標準是睫狀肌麻痹屈光，尤其是兒童必須在麻痹睫狀肌后進行驗光[4]。兒童的眼睛調節能力很強，檢測中容易出現“假性近視”[5]。因此，如果在不進行睫狀肌麻痹的情況下為兒童驗光，會造成屈光度被高估-1D～-2D[6]。高度近視一般定義為屈光度≤-6D，也有部分研究將其定義為≤-5D[1，7]。此外還有學者使用眼軸長度判斷近視，一般近視患者眼軸長度≥24mm，高度近視患者眼軸長度≥26mm[8]。

2 近視的病因

根據近幾十年的研究發現，近視是遺傳和環境多重因素作用的結果[9]。流行病學調查顯示，環境因素如近距離工作和閱讀對近視的發展起著重要作用[10]。近視在城市更常見，且與受教育程度呈正相關[11]。Wiesel 等[12]與Raviola 等[13]首次在動物模型誘發實驗性近視，他們在猴子的一只眼睛上放置了一塊半透明的幕布，結果導致了猴子高度近視。因此，模糊圖像會導致眼睛生長信號的改變。人和動物實驗均證明環境因素在近視的發生和發展中起著重要作用。但是人口學研究顯示遺傳因素亦在近視的發生發展中起作用[14]。父母都近視，孩子的近視發病率就會增高[15]。因此，環境和遺傳因素兩者都與近視的發生和進展有關，但這些因素是獨立作用還是以某種形式相互作用尚不清楚。為此，Tkatchenko 等[16]觀察了三種因素，年齡、閱讀時長和APLP2 基因位點的遺傳突變，發現與閱讀時間少的兒童相比，閱讀時間長和具有近視APLP2 基因的兒童更容易發生近視；相反，攜帶正常APLP2基因的兒童在高閱讀量下也未發生近視。為了證實此發現，他們研究了APLP2 基因敲除小鼠的眼睛屈光發育，發現APLP2 基因與小鼠視覺體驗有關，論證了基因-環境相互作用在近視發展中的作用。但是，近視的發生發展機制還需要更多更深入的研究。

3 近視的預防手段

3.1 增加戶外活動時間一直以來戶外活動被認為是預防近視的一個重要因素[17]。一篇薈萃分析顯示，戶外活動時間越長近視的患病率越低。兒童每在戶外多活動1 小時，近視的患病率就會降低2%[18]。戶外活動有助于預防近視的機理尚不清楚，有研究認為與光線有關[19]。目前比較認同的理論是“光-多巴胺”假說。此理論認為戶外活動期間增強光照強度可以刺激視網膜釋放多巴胺，從而抑制眼軸的伸長[20]。但光線應以可見光為主，避免紫外線的照射。戶外活動有效時長、光照強度對近視的保護作用目前還在調查研究中。

3.2 減少近距離工作時間研究證實長時間近距離工作如閱讀、寫作、使用電腦等是近視發病率顯著增加的原因[21]。一項薈萃分析顯示近距離工作時間越長近視發生率越高。近距離工作每周增加1小時，近視的發病率就會增加2%[22]。因此近距離工作是近視的一個重要危險因素。雖然近距離工作對于學習來說不可避免，但可以通過間斷休息和減少近距離閱讀來降低近視的發病率。

4 近視的治療方法

Brennan 等[23]報道近視進展降低33%將會減少73%-5D 以上近視的發生，如果降低能達到50%，-5D 以上的近視可減少90%。Bullimore 等[24]研究了21 000 名50 歲以上老年人近視性黃斑病變患病率，發現近視度數每增加1D，近視性黃斑病變的患病率增加 67%。近視度數超過5D，近視性黃斑病變患病率大幅升高。兒童時期做好近視防控，未來因近視性黃斑病變導致視力損害的人口將會減少數千萬。

4.1 治療近視的藥物

4.1.1 阿托品 低濃度阿托品可減緩近視的進展，Yam 等[25]進行了一項為期兩年的臨床研究，納入438 名4～12 歲、近視度數1.0D 以上的兒童，第1年隨機接受每日1 次阿托品，濃度分別為0.05%、0.025%、0.01% 或安慰劑治療。第2年安慰劑組的兒童接受 0.05%的阿托品，而 0.05%、0.025%和0.01%的阿托品組兒童繼續采用相同的方案。在兩年期間，阿托品組的平均進展度數分別為（0.55±0.86）D、（0.85±0.73）D 和（1.12±0.85）D。第1年安慰劑組近視進展在更換為0.05%阿托品后顯著降低，第2年為0.18 D，而第1年為0.82D，眼軸增長第2年為0.15mm，第1年為0.43mm，且0.05%阿托品的療效是0.01%阿托品的2 倍。

目前對于阿托品治療近視的作用機制有三種推測：①阿托品與視網膜無長突細胞上的毒蕈堿樣乙酰膽堿受體結合，后者釋放的多巴胺可能抑制了眼睛的生長[26]。這與近視動物模型研究結果一致。近視動物模型猴視網膜多巴胺的合成、儲存和代謝明顯下降[27]。②阿托品可以直接作用于鞏膜，減少鞏膜的重塑和伸長。研究人員使用形覺剝奪的雛雞為實驗對象，發現實驗性近視模型后鞏膜的 DNA 合成和粘多糖生成增多[28]，而使用阿托品后可以降低其水平[29]。③阿托品可能通過減少炎癥反應來控制近視進展。Lin 等[30]研究形覺剝奪的倉鼠近視模型發現，一些炎癥因子如NF-κB、IL-6 和TNF-α增加，而使用阿托品后這些炎癥因子水平降低，近視也得到了控制。

4.1.2 7-甲基黃嘌呤 一項隨機對照實驗觀察了口服7-甲基黃嘌呤對近視的進展和眼軸長度的影響[31]，研究者將近視兒童分為兩組：一組連續兩年每天口服7-甲基黃嘌呤；另一組第1年口服安慰劑，第2年口服7-甲基黃嘌呤。兩組停止服藥后均隨訪1年。研究第1年結束后，服用7-甲基黃嘌呤組較安慰劑組近視進展率顯著降低。第2年兩組均服用7-甲基黃嘌呤，近視進展率較第1年均明顯降低，且服用 7-甲基黃嘌呤組較安慰劑組24 個月后眼球軸向生長率降低。且研究期間無服用藥物的副作用報告，說明口服 7-甲基黃嘌呤治療兒童近視安全有效。

7-甲基黃嘌呤是一種腺苷受體拮抗劑，有研究認為腺苷激活了視網膜色素上皮的腺苷 A2 受體，提高了視網膜的靜息電位[32]。高度屈光不正的患者容易出現視網膜電生理的異常，給予 7-甲基黃嘌呤可能會緩解[33]。

4.1.3 酮咯酸氨丁三醇 酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，基于近視的慢性炎癥假說，抗炎藥物有可能會遏制近視的進展。一項隊列研究顯示，與非過敏性結膜炎兒童相比，過敏性結膜炎兒童的近視發生率和風險更高[34]。此外，一項動物實驗表明酮咯酸氨丁三醇可以通過減少雛雞眼睛的軸向生長減緩近視的進展[35]。

控制近視進展一直缺乏有效藥物，且藥物開發一直是基于零星的、偶然的發現，缺乏系統的方法，因此很多藥物療效不佳或者副反應大，限制了其臨床應用。隨著近視信號通路研究的深入和全基因組學的發展，出現一種新的篩選治療近視藥物的方法。藥物基因組學方法結合全基因組基因表達譜、基因圖譜、利用前沿生物信息學重建信號通路、利用因果網絡分析識別新的藥物靶點，已經取得了令人滿意的結果[36]。這一新技術在不久的將來可能為控制近視藥物的研發提供一個強大的平臺。

4.2 多焦點眼鏡動物實驗的研究結果為使用多焦點眼鏡控制近視提供了理論依據[37]。視網膜周邊近視性離焦能延緩近視進展，而遠視性離焦能促進近視進展[38]。Chamberlain 等[39]的一項為期3年的軟性多焦點角膜接觸鏡對近視控制的臨床實驗，共納入了144 名8～12 歲近視兒童，對比多焦點軟鏡與普通軟鏡的近視控制效果。結果多焦點軟鏡組近視度數延緩達59%，眼軸增長延緩達52%。在3年的臨床研究中并未觀察到嚴重的不良反應，無感染性角膜炎。此外，Lam 等[40]為了驗證一種特殊設計的離焦框架眼鏡DIMS 的近視控制效果，進行了一項為期兩年的臨床研究，研究對象共160 名，平均年齡10 歲，近視度數約-3.0D，結果離焦框架眼鏡組近視控制效果為60%。此外，一項多焦點眼鏡控制近視進展的薈萃分析表明，治療效果在治療開始的6～12 個月內最好，隨后降低[41]。多焦點眼鏡治療效果隨著時間推移而下降的原因目前尚不清楚。因此，在預估多焦點隱形眼鏡治療效果時，不能僅僅根據第1年觀察到的治療效果來評估。

4.3 角膜塑形鏡（OK 鏡）OK 鏡在夜間佩戴，通過使角膜上皮變薄而暫時性的重塑角膜表面來治療近視。Sun 等[42]對最近的7 項臨床研究進行了薈萃分析，結果顯示兩年后接受 OK 鏡治療的218 例患者眼軸增長平均值為 0.27mm，均低于對照組，近視減少了近45%。其中兩項研究還對比了玻璃體腔深度的變化，相較于對照組，玻璃體腔深度減少 0.11mm/年。雖然諸多研究都發現 OK 鏡治療近視有效，但是都未評估停用后的反彈風險，也沒有使用 OK 鏡后潛在的遠期眼部影響的數據。盡管這些研究中患者并沒有出現嚴重的并發癥，但是患者因此感染假單胞菌和棘阿米巴的病例已達百例。為此，Cheung 等[43]進行了一項為期兩年的臨床研究，監測66 名近視兒童，年齡6～16 歲，近視度數-0.75D～-4.50D，散光＜2.00D。研究對象佩戴單焦眼鏡7 個月后轉用OK 鏡治療7 個月，結果佩戴單焦眼鏡期間表現出眼軸增長快速的兒童在轉用OK 鏡后眼軸增長均顯著減緩。年齡較小的兒童與年齡較大的兒童相比表現出更快的軸向伸長，受益也最大?；谶@一結果，作者建議在使用OK 鏡干預前監測一段時間（3～6 個月）的近視進展，以確保干預的益處大于嚴重不良事件的風險。

4.4 增強鞏膜膠原交聯人眼鞏膜主要由少量的細胞及細胞外基質構成，細胞外基質的主要成分是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原纖維，鞏膜韌性極強，對維持眼球形態結構起重要作用。當患者發生近視時，鞏膜細胞外基質發生重塑，膠原減少，導致鞏膜的厚度和韌性降低，眼軸增長，近視進展[44]。增加鞏膜膠原含量或 Tenon 囊下注射水凝膠提供鞏膜纖維細胞生長載體從而加固鞏膜，延緩眼軸增長或者縮短眼軸是目前主要的研究領域。Iseli 等[45]使用核黃素作為光敏劑，加用465nm 的藍光照射兔子鞏膜赤道部，4周后檢測證明藍光可以使兔子鞏膜變硬，視網膜未受損。Tenon 囊下注射交聯劑也是增強鞏膜厚度和韌性的一種方法。Wollensak 等[46]于Tenon 囊下注射甘油醛，發現鞏膜的極限應力得到了明顯提高。這些方法目前都還在動物水平進行研究，但是其進展為臨床治療近視提供了新的方法，值得期待。

4.5 中醫治療近視中醫對近視的認識可追溯到隋朝《諸病源候論》，書中將近視描述為“目不能遠視”。中醫對近視的治療方案有針灸、中藥、砭石、按摩、熏蒸以及食療等。應全面分析患者的情況，對癥選擇合適的治療方案，防止盲目治療。一項隨機對照研究比較了0.125%阿托品與 0.125%阿托品聯合耳穴療法對6～12 歲近視兒童的控制效果。平均隨訪14.7 個月后，聯合組的近視進展明顯降低[47]。但是聯合組中只有20 例患者完成了6 個月的隨訪，而阿托品組有53 例，聯合組治療的依從性較差。耳穴療法造成患者疼痛可能是患者退出治療的原因。在使用低濃度阿托品的基礎上聯合有效的中醫療法控制近視進展，為中醫治療近視的新思路。

5 展望

近視的發病率不斷上升，發病年齡不斷趨小，對公共健康造成了嚴重威脅。雖然近視仍有很多亟待解決的問題，但是循證醫學的發展將幫助我們更清楚地認識近視的危險因素、保護因素和治療方法。環境因素如戶外活動時間的減少和近距離工作的增加被證明在近視的進展中起重要作用，但是行為改變的可行性還存在爭議。在上述討論的方法中，阿托品、OK 鏡和多焦隱形眼鏡是減緩近視進展的有效方法。兒童每日佩戴軟性隱形眼鏡或者夜間佩戴OK 鏡的主要風險是感染性角膜炎，雖然發病率不高，但因其能夠影響視力，還是要謹慎對待。阿托品能以劑量依賴性的方式減緩近視進展，但有反彈效應，并且在高劑量下由于瞳孔擴張、調節能力喪失和近視力模糊等原因，實際應用有限。低濃度（0.01%）阿托品雖然減緩近視進展的程度不如高濃度阿托品，但是對瞳孔擴張和近視力調節的副作用小，被臨床廣泛接受。目前仍然需要更多的研究來評估治療的時機，以及如何停藥、停藥時間等。此外，由于治療依從性、潛在副作用和缺乏長期觀察數據等原因，每種治療方法都在不同程度上受到限制。隨著人們越來越關注近視診療，進行更多的臨床研究、開發新的控制近視的藥物，近視的治療有望得到改善。