部分呼出氣一氧化氮測定在兒童哮喘管理中的研究進展

鄭凝凝 詹 璐

支氣管哮喘是以多種細胞和細胞組分參與的慢性氣道炎癥[1]和氣道高反應性為特征的異質性疾病，以反復發作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現，常在夜間和（或）清晨發作或加劇，是兒童期最常見的慢性氣道疾病。近年來，我國兒童支氣管哮喘的患病率顯著上升，有研究匯總了我國33 個省0～14歲兒童患病率10 年的變化發現，兒童支氣管哮喘的累計患病率從2000 年的2.19%上升到2010 年的2.97%[2]。盡管我國的診療水平逐步在提高，但對于哮喘的早期診斷和治療仍然有所不足，并且存在著地區差異性，欠發達地區的低就診率、低規范治療率以及患者低依從性仍是所需面臨解決的問題[3-5]。因而對于哮喘的診斷、控制和治療等方面的研究受到了廣泛的關注。本文就近年來部分呼出氣一氧化氮測定（FeNO）在兒童哮喘管理中的應用情況作一綜述。

1 一氧化氮（NO）與哮喘

NO 是重要的內源性神經遞質和介質，參與調節包括呼吸道在內的不同器官系統中的生理過程[6]。作為神經元第二信使，NO 是由L-精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthases，NOS）作用下轉化的產物之一，在氣道上細胞產生[7]。人體內有三種NOS 亞型，分別為神經元型NOS（nNOS），內皮型NOS（eNOS）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）。其中iNOS與促炎和抗炎反應有關，特別是在病理情況下活性高。iNOS 主要存在于單核巨噬細胞、肝細胞、成纖維細胞，在氣管、血管平滑肌細胞上也有表達。與nNOS、eNOS 兩者不同，iNOS 的表達與Ca2+濃度無關，主要在炎癥狀態下受腫瘤壞死因子-α、白介素-1、干擾素-γ 等炎癥因子的誘導產生。并且iNOS 激活后持續時間很長，導致大量NO 釋放[8-9]。NO 是自由基氣體，有擴張血管、免疫調節、細胞毒性作用。在病理狀態下，NOS 產生的NO 可能會增加1000 倍。過高的NO 水平則導致血管平滑肌松弛，增加血管通透性和黏液分泌，引起黏膜損傷和控制呼吸系統炎癥的免疫細胞調節活動。在哮喘等氣道炎癥狀態下，炎癥因子誘導NOS 活性增強，產生大量NO，同時進一步導致炎癥細胞募集[6]。

2 FeNO 對哮喘預測價值

目前關于評估FeNO 分數對兒童哮喘的預測價值的數據有限。但已有部分研究表明，FeNO 測定對學齡前兒童哮喘的預測具有參考價值。Balinotti 等[10]的一項針對52 名5～36 個月兒童的研究表明，哮喘預測指數（API）陽性兒童的FeNO 水平顯著高于API陰性兒童，盡管兩組的中位水平分別為12.5 和5.6ppb。White 等[11]在研究44 名反復喘息的嬰幼兒呼出的NO 對學齡期持續性特異性哮喘的預測研究發現：6 歲哮喘發作期患者中登記的SB-FeNO（鎮靜單次呼氣FeNO）顯著高于無哮喘患者（36.4 vs.16.9ppb，P＜0.0001），且SB-FeNO 每增加10ppb，哮喘發生率為7.6 倍（或7.6；95%CI：1.8-31.6）。并且通過ROC 分析表明，登記的SB-FeNO＞31.5ppb 可預測6 歲時的活動性哮喘，曲線下面積（AUC）為0.92（95%CI：0.82-1）。另外，Pijnenburg[12]研究分析指出，與FeNO 值較低的兒童相比，基線時FeNO＞35ppb 的兒童患哮喘風險更高，超過這個臨界值后每增加10個ppb，患哮喘的風險就增加一倍。FeNO 可能有助于客觀地定義學齡前兒童不同的喘息表型，并評估在以后生活中哮喘或肺生長受損的風險[12]。以上研究表明，早期的FeNO 水平能夠對學齡期的哮喘進行預測，高FeNO 水平患兒患上支氣管哮喘的風險更高。然而就目前而言，測量嬰幼兒和學齡前兒童的SB-FeNO 具有挑戰性，需要訓練有素的專業人員，并且只在研究的環境中可行。

3 FeNO 對哮喘診斷價值

FeNO 對哮喘有診斷價值，特別是對有呼吸系統癥狀的兒童和以哮喘發揮主導作用的特應性（過敏性）兒童[12]。全球哮喘和預防策略（GINA）指南提出,FeNO 不能作為判定或排除哮喘診斷的唯一參數，在以嗜酸性氣道炎癥為特征的哮喘患者中，其值高于正常值[3]。煙、支氣管收縮、病毒性呼吸道感染都能影響FeNO 水平。同樣，英國國家衛生保健卓越研究所（NICE）指南建議將FeNO 與其他診斷方法相結合，以幫助診斷不明（即肺功能正常）的哮喘[13]。

目前已有部分關于FeNO 診斷價值或準確性的研究。李若嵐和余澤明[14]在研究支氣管哮喘疑似患者FeNO 水平、肺功能檢測及激發試驗結果的相關性發現，在120 名疑似哮喘患者當中，FeNO 水平越高的小組，在給予相同量的10%氯化鈉激發試劑后，FEV1 下降趨勢越明顯，氣道高反應越明顯，激發實驗陽性率越高。從中得出結論，FeNO 與肺功能FEV1 下降水平及支氣管激發陽性率呈正相關。FeNO 測定是診斷鑒別哮喘的一個無創、簡便、安全、有價值的方法，可以參考FeNO 的值來初步判斷氣道高反應性，但應注意FeNO 正常的患者不排除非過敏性哮喘。薛坤和任曉紅[15]同樣探討了FeNO 對哮喘的診斷作用及與過敏原特異性IgE 抗體（sIgE）的關系，結果為哮喘組的FeNO 水平高于非哮喘組（P＜0.05）。血清過敏原sIgE 陽性患兒的FeNO 水平高于陰性患兒（P＜0.05），FeNO 水平與血清過敏原sIgE、血清總IgE 和血清過敏原種類呈顯著正相關。此外，一項針對115 例兒童患者的研究探索FeNO 在慢性咳嗽兒童變異性哮喘（CVA）中價值得出結果，CVA的診斷的最佳FeNO 截止值為25ppb，靈敏度為84.0%，特異性為97.1%，陽性預測值為97.5%，陰性預測為81.4%。FeNO 水平與痰液中嗜酸性粒細胞計數顯著相關（P＜0.05）。治療后CVA 中的FeNO 水平顯著降低（P=0.001）[16]。Wang 等[17]在匯總了多個數據庫共43 項研究13747 例5 歲以上患者的數據分析FeNO 分數測定對哮喘診斷準確性的系統評價，結果表明，FeNO 的結果將正確診斷哮喘的概率提高了5.85～16.95 倍。在兒童中，使用＜20%和20%～29%的FeNO 截止值，FeNO 檢測的敏感性分別為0.78 和0.61，特異性分別為0.79 和0.89。FeNO 濃度對5 歲及5 歲以上的哮喘診斷具有中等的準確性。在未使用激素的哮喘患者、兒童和非吸煙者中，試驗表現略好于疑似哮喘的一般人群[17]。以上研究表明，FeNO測定對哮喘的診斷有一定價值，但FeNO 并不是判斷的唯一參考，它需輔助結合其他檢查幫助診斷。

4 部分FeNO 對哮喘治療價值

4.1 部分FeNO 對于哮喘控制水平的監測價值 研究表明，FeNO 水平可以反映嗜酸性炎癥的水平。陳博智[18]，陳怡與鄧宏偉[19]研究證明，支氣管哮喘患者的嗜酸性粒細胞計數與FeNO 濃度呈正相關，FeNO的監測可評價支氣管哮喘患者的氣道炎癥水平。兩項關于FeNO 水平對哮喘控制的應用研究發現哮喘完全控制、部分控制及未控制患兒的FeNO 依次升高，FEV1%依次降低，得出哮喘患兒FeNO 含量與病情控制成負相關的結論[20-21]。曾靖等[22]則通過相似的研究對以上做出了補充，他們認為FeNO 水平能夠反映氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的控制，但是不能夠反映氣道的高反應性，FeNO 測定與脈沖振蕩肺功能指標聯合使用能夠提高評估哮喘控制水平的精確度。越南一項針對278 例越南哮喘患者的研究找出了對于評估GINA 定義的哮喘控制的FeNO 水平最佳臨界點：對于控制良好的哮喘，估計的臨界點為＜25ppb，而對于不受控制的哮喘，其臨界點為＞50ppb[23]。

部分研究指出，FeNO 的測定可以預測哮喘的惡化。Chang 等[24]人進行了關于FeNO 預測吸入糖皮質激素戒斷后兒童哮喘控制力水平的一項前瞻性觀察隊列研究，以哮喘加重、阻塞性肺功能測定、哮喘控制測試（ACT）≤19 之一作為哮喘控制喪失的標準，結果顯示FENO 可以預測哮喘控制力的喪失，并可能有助于吸入糖皮質激素（ICS）撤出后兒童哮喘的臨床隨訪決策。Kang 等[25]在一項針對160 例哮喘患兒的隨訪和FeNO 監測研究中發現，哮喘加重組的FeNO 水平高于沒有加重的，并且當FeNO 水平最大值≥35ppb 時，這種差異存在統計學意義，也就是說，監測期間FeNO 最大值≥35ppb 與哮喘加重有關。最近一項研究匯總分析了7 項隨機對照試驗數據指出，FeNO 在3 個月內（獨立于治療和初始癥狀）相對較大的上升（50%）可能是未來哮喘失控的一個有用的預測指標，但對哮喘的惡化沒有影響。并且，單一的FeNO 值和FeNO 隨時間變化的絕對值沒有意義[26]。

4.2 部分FeNO 對于指導哮喘治療價值 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南指出，哮喘的治療是要基于癥狀控制的哮喘管理模式，采用GINA 指南建議的“評估-調整治療-監測”的管理循環，長期的治療過程中根據哮喘的控制水平適當調整方案，盡量避免治療過度或者治療不足[1]。糖皮質激素可減少大多數哮喘表型的嗜酸性粒細胞炎癥；因此，FeNO 是監測哮喘患者吸入和/或全身皮質類固醇治療反應的最佳工具[13]。Gao 等[27]在探討支氣管哮喘患兒FeNO 水平與吸入糖皮質激素相關性的研究中顯示FeNO 水平可能與支氣管哮喘患兒吸入皮質類固醇的療效有關。

目前關于FeNO 指導哮喘藥物治療方面的價值存在一定的爭議。Peirsman 等[28]研究表明，在兒童哮喘管理中，FeNO 的測量并沒有改善無癥狀天數的比例，但確實減少了哮喘的惡化，增加了白三烯受體拮抗劑的使用，并增加了吸入皮質類固醇的劑量。一項薈萃分析匯總了截至2017 年2 月，基于FeNO 調整哮喘藥物治療改善哮喘惡化的研究結果顯示：FeNO調整治療可降低哮喘加重的可能性，但對哮喘控制和肺功能無顯著影響[29]。也有相關系統薈萃分析直接指出，使用FeNO 指導治療決策幾乎沒有臨床益處，盡管可能會導致哮喘急性發作的減少[30]。

5 小結與展望

綜上所述，部分FeNO 的測定在兒童支氣管哮喘管理中具有廣泛的應用潛力，在預測哮喘的風險、診斷哮喘、監測哮喘的嗜酸性炎癥水平、預測哮喘的加重惡化、監測患者治療反應等方面均有一定的價值，而在關于其指導藥物治療來改善哮喘惡化方面的價值尚且沒有定論，需要進一步研究。雖然目前FeNO 在兒童哮喘管理上的臨床應用較為有限，但是隨著研究的深入，其潛在價值也將會被逐步挖掘，在臨床上具有廣闊的應用前景。