CT增強掃描用碘對比劑致遲發性不良反應的研究進展

郭 燦，曹 英，曾小紅

1.南昌大學護理學院,江西 330006；2.南昌大學第一附屬醫院

伴隨著現代醫學技術的發展,醫學影像技術不斷進步,在計算機斷層掃描(computer tomography,CT)過程中使用碘對比劑(iodine contrast media,ICM)的次數也愈加頻繁。Han等[1]調查顯示，多所醫院每天做50～100次計算機斷層掃描。與普通CT掃描相比，通過靜脈注射碘對比劑的CT增強掃描能夠更好地區分不同血管組織間的密度形態、對腫瘤進行定性分型等，這使得CT增強掃描在臨床上的應用愈加廣泛。出于對受檢者臨床用藥安全性考慮，碘對比劑種類持續更新，導致不良反應種類及發生率改變。根據中國碘對比劑最新版指南中對不良反應的分類，可以將不良反應分為急性不良反應、遲發性不良反應和極遲發性不良反應[2]。已有研究顯示，遲發性不良反應發生率為0.03%～2.60%[3-4]。但諸多學者認為，由于缺乏醫學觀察及隨訪，臨床實際的遲發性不良反應發生率可能較文獻研究結果更高。鑒于國內外現有研究多集中于急性不良反應、重度不良反應，關于遲發性不良反應研究相對較少，且大多集中在單中心報道發生率及臨床表現或是對藥物碘克沙醇的安全性分析。為提高醫技護三方對CT增強掃描檢查后碘對比劑致遲發性不良反應發生風險的關注，加強受檢者風險篩查及健康教育；從護理角度對發生遲發性不良反應受檢者進行干預，提高受檢者進行CT檢查的安全性，現對CT增強掃描用碘對比劑致遲發性不良反應的研究進展進行綜述。

1 遲發性不良反應概況

1.1 遲發性不良反應概念 學者通常將碘對比劑致遲發性不良反應定義為給受檢者血管內注射對比劑后1 h至7 d發生的不良反應[2]，而使用碘對比劑后1 h內發生的不良反應被稱為急性不良反應。

1.2 遲發性不良反應臨床表現

1.2.1 皮膚系統不良反應

1.2.1.1 皮疹 曹建勛等[4]回顧性分析碘對比劑遲發性不良反應，發現其以全身較大面積的片狀皮疹并伴有全身肌肉痛為主要臨床表現，病程在2 d以上。這一發現與我國碘對比劑使用指南(第2版)描述相似，即真正的遲發性不良反應是與其他藥疹相類似的皮膚反應[2]。明強等[5]開展的關于碘克沙醇多中心研究顯示，遲發性不良反應中最常見的是皮膚系統疾病，發生率為0.68%，包括皮疹、蕁麻疹、皮膚黏膜紅疹等，其中，發病率最高的是皮疹。目前，我國關于遲發性不良反應的皮膚反應基礎機制研究較少，也并未對皮膚反應進行分類描述和分別處理。

1.2.1.2 急性泛發型發疹性膿皰病 國外案例表明，應用碘對比劑后會發生急性泛發型發疹性膿皰病，發病時間集中在使用碘對比劑后12 h至3 d，使用的碘對比劑多為碘克沙醇[6-7]，其反應的典型臨床表現是皮膚表面出現大片紅斑，伴有針尖大小膿皰，實驗室檢查示中性粒細胞增多，病人通常預后較好。

1.2.1.3 史蒂文斯-約翰遜綜合征/碘對比劑繼發的中毒性表皮壞死松解癥 Tasker等[8]報道顯示，中毒性表皮壞死松解癥常在多次CT增強掃描檢查中復發，且隨著增強CT檢查次數增多，發病時間逐次縮短，皮膚破損面積逐漸增大。目前，相關研究報道較少，當病人發生中毒性表皮壞死松解癥后，需要積極采取預防措施防止其再次發生。

1.2.1.4 對稱性藥物相關性間擦部及屈側疹 對稱性藥物相關性間擦部及屈側疹又稱狒狒綜合征，具有獨特的臨床表現，以臀部及大腿內側的對稱性大面積紅斑而區別于一般皮膚疾病。法國對12例病人的多中心回顧性研究顯示，對稱性藥物相關性間擦部及屈側疹發病時間集中于檢查后1～3 d，臨床表現以廣泛性皮膚病變、發熱、淋巴結病變為主[6]。與其他不良反應相比，對稱性藥物相關性間擦部及屈側疹預后時間較長，治療時間為1周以上，目前缺乏針對性治療措施，在后續研究中需要探討其正規治療方式。

1.2.1.5 碘蒸疹 碘蒸疹病人曾接觸過含碘化合物，臨床表現以紫紅色丘疹和膿皰疹為主，少數案例伴隨皮膚丘疹部位的出血。美國一項2個月的回顧性調查顯示，3例碘蒸疹病人皮膚反應進展迅速且發生部位眾多，首次發病即可導致肺結節產生，影響病人預后[9]。但肺結節的產生是否確定與該不良反應有關還需要更多案例報道予以證實。

1.2.2 腫脹 北京某醫院一項研究顯示，824例受檢者中，共有9例受檢者發生遲發性不良反應，其中7例受檢者在檢查后1 d內發生不同部位腫脹，部位集中于眼瞼、顏面部，偶伴四肢水腫[10]。Lucarelli等[11]報道，碘對比劑將引起涎腺炎，以檢查12 h后下頜部位腫脹、壓痛為主要臨床表現，可經超聲檢查排除炎癥性腫脹后判定。Jiao等[12]研究發現，碘對比劑引起的涎腺炎為自限性疾病且預后良好。當涎腺炎發生時需及時處理，以防病人呼吸困難，常規抗過敏藥物中的類固醇類藥物對于此類疾病作用不明，后續尚需進行更多臨床實驗探討類固醇類藥物對此類疾病的作用。

1.2.3 罕見表現

1.2.3.1 血小板減少癥 日本1例需血液透析的中年男性在行CT增強檢查后血小板減少，而該病人被證實不存在其他引起血小板減少癥的原因[13]。韓國1例男性在接受腹部CT增強檢查6 h后，因靜脈穿刺部位大面積瘀斑被送往急診科，生化實驗檢查顯示血小板數嚴重減少[14]。當受檢者出現血小板減少癥狀時，臨床多采用糖皮質激素治療變態反應聯合輸注血小板的方式，后續尚需要探討該疾病的形成機制以及正規治療方案。

1.2.3.2 神經感覺系統異常 陳大春等[15]研究發現，碘海醇可致左手皮下硬節伴無名指活動受限，橈神經感覺輕度減退，持續時間近2個月。徐宇東等[16]研究顯示，1例中年男性在應用碘比醇后出現低鈉血癥并誘發癲癇持續狀態。Sankaran等[17]實驗證實，向體內輸注碘對比劑會導致血電解質濃度發生改變，尤其是女性血鈉水平下降較多。提示，神經感覺系統異常可能與血液中電解質濃度改變有關，此類病人通常預后較好，6個月內均未再次發生。

1.3 遲發性不良反應發生時間 李曉丹等[18]對6種碘對比劑調查發現，遲發性不良反應發生時間集中在使用碘對比劑后1 h至2 d，占所有遲發性不良反應的83%,其中，12～24 h的遲發性不良反應發生率最高。明強等[5]調查也顯示，遲發性不良反應發生時間為使用碘對比劑后6 h至2 d，主要集中在使用碘對比劑后24 h內。Dona等[19]將時間劃分，其中13～24 h內比例最高，而對多種對比劑有遲發性不良反應史的人群發生時間更早。醫務人員在對受檢者的日常管理中，可以針對高風險人群在CT增強檢查后2 d內進行重點隨訪并做好相應記錄，篩查受檢者有無發生遲發性不良反應。

2 遲發性不良反應發生的風險因素

2.1 既往史 目前，研究者普遍認為，既往使用碘對比劑發生遲發性不良反應的受檢者，將更有可能在下次檢查中再次發生相同反應，所以需要在受檢者行CT增強檢查前重點詢問以往發生不良反應時所用碘對比劑及不良反應發生時間、臨床癥狀。

2.2 碘克沙醇 意大利實驗顯示，碘克沙醇致遲發性不良反應發生率較高[20]，但其對病人腎濾過率影響較小，安全性較好，與其他類型碘對比劑相比，應用碘克沙醇會減少CT增強掃描檢查中急性不良反應發生風險[21]。多項實驗證實，碘克沙醇致遲發性不良反應發生率高于碘普羅胺、碘佛醇、碘海醇[22-23]。西班牙的對比劑變態反應診斷和臨床管理實踐指南提出，碘對比劑自身的黏度和濃度與遲發性不良反應發生直接相關[24]。碘克沙醇與其他類型碘對比劑相比會引發更多遲發性不良反應，但其急性不良反應發生率較低，故在CT增強檢查中仍然被廣泛應用。碘克沙醇會引起較高的遲發性不良反應發生率，故需進一步探討減少碘克沙醇不良反應發生率的管理方案。

2.3 白細胞介素-2 2010年，有學者通過對發生遲發性不良反應的病人進行皮膚活檢，證實遲發性不良反應發生與T淋巴細胞有關觀點[25]。白細胞介素-2由T淋巴細胞及自然殺傷細胞（NK細胞）產生，在機體免疫應答中通過誘導T淋巴細胞、NK細胞等免疫細胞增殖，對機體起免疫調節作用[26]。故使用白細胞介素-2的病人行CT增強檢查會更容易發生遲發性不良反應。

2.4 年齡 已有研究表明，16～50歲的受檢者易發生遲發性不良反應[25]，年齡越高的受檢者發生遲發性不良反應風險越小。在檢查后，醫務工作者需加大對中青年受檢者的觀察力度。

2.5 其他因素 明強等[5]研究發現，性別、使用前是否加熱、注射流速是遲發性不良反應發生的獨立影響因素。國外有學者進行前瞻性實驗后得出，對比劑用量、注射流速不是遲發性不良反應發生的影響因素，過敏體質受檢者的遲發性藥物不良反應發生率是非過敏體質者的3.5倍[27]。一份來自意大利的放射學檢查病人安全管理專家共識指出，女性、嚴重心血管疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、其他非碘對比劑過敏史等是遲發性不良反應發生的極低風險因素[28]。目前，各國研究者對遲發性不良反應的風險因素尚無統一認知甚至存在較大差異，需大樣本、多中心研究得出科學結論以確定統一的風險因素，促進分層管理。

3 遲發性不良反應的管理

3.1 遲發性不良反應的鑒別

3.1.1 皮內試驗 歐洲過敏和臨床免疫學會及歐洲藥物過敏網絡聯合提出皮內試驗是遲發性不良反應鑒別方式之一[29]，皮內試驗碘對比劑濃度為原注射碘對比劑濃度的1/10并應延遲判讀。已有研究表明，對發生遲發型不良反應的病人進行皮內試驗，其靈敏度和特異度分別為23%和99%，陰性預測值為85%[30]。Meucci等[31]通過回顧性調查發現，發生急性不良反應的病人皮內試驗的陰性預測值較遲發性不良反應病人高。而Lee等[32]通過前瞻性研究發現，2 843例受檢者中共有15例受檢者在預定的CT增強掃描前皮內試驗呈陽性，但這些受檢者在給予全劑量碘對比劑后均未發生反應；有9例受檢者檢查前皮膚試驗呈陰性，但檢查后卻發生遲發性不良反應。

目前各研究中有關皮內試驗對遲發性不良反應的陰性預測值及陽性預測值差距較大，針對高風險受檢者在檢查前是否運用皮內試驗進行篩查以及檢查后對發生反應的病人是否進行皮內試驗反證尚無統一定論，需要在統一藥物濃度、批號、生產廠家、延遲判讀時間后進行實驗以明確其臨床意義。

3.1.2 斑貼試驗 Corbaux等[33]認為，斑貼試驗可以用于評估碘對比劑間的交叉反應性。日本一項實驗對有遲發性不良反應史的病人進行斑貼試驗，測出斑貼試驗預測值達50%，發生反應后可以通過斑貼試驗確定過敏原[34]。我國斑貼試驗臨床應用專家共識（2020版）建議，對發生遲發性不良反應的變應原在斑貼試驗7 d后延遲判讀以提高試驗準確率[35]。

當前所開展的斑貼試驗樣本量較少，對于該試驗是否可以為受檢者提供安全、可替代的碘對比劑應用仍存在爭議。

3.1.3 藥物激發試驗 藥物激發試驗是一種通過分次給藥，逐次增量建立耐受的方法。在皮內試驗或斑貼試驗陰性、對原有碘對比劑反應呈陽性后選擇替代型碘對比劑的情況下，可進行藥物激發試驗作為補充。Dona等[19]認為，即便受檢者皮內試驗呈陰性，也需要藥物激發試驗作為補充證明從而提高病人的用藥安全性。

3.2 遲發性不良反應的預防

3.2.1 完善檢查前準備 不同性質的碘對比劑不良反應發生特點差距較大。韓國于2019年進行的碘對比劑全國調查顯示：碘海醇是韓國最常用的碘對比劑，碘美普爾最易導致嚴重不良反應[36]。現有研究多集中于對各類碘對比劑急性不良反應及總體不良反應發生特點進行探討，缺少各類碘對比劑致遲發性不良反應發生特點的大范圍調查，無法以此為基礎為受檢者提供安全、可替代的碘對比劑。

此外，應在檢查前重點詢問受檢者過敏史，對于有碘對比劑不良反應史者需積極考慮其他替代方案，包括更換對比劑或選擇其他類型檢查。

3.2.2 預防性用藥與更換對比劑 回顧性調查發現，更換對比劑在預防高風險人群發生不良反應方面效果優于預防性用藥，預防性用藥不僅無法預防不良反應發生，還會導致突破反應[37-38]。有學者建議，對碘克沙醇、碘海醇存在嚴重遲發性不良反應史者應選用碘比醇替代原有碘對比劑，且預防性用藥需在檢查前1 d開始用藥[39]。目前，對急性不良反應、中重度不良反應、哮喘、甲亢等檢查禁忌證病人的安全檢查研究較多，遲發性不良反應研究相對較少。

3.2.3 水化 碘對比劑的腎毒性會暫時性導致受檢者腎臟功能損傷，影響碘對比劑排泄從而引起碘對比劑在體內積聚，導致不良反應發生。Nijssen等[40]提出,血管內注射碘對比劑會導致受檢者腎臟功能損傷，損傷通常發生在注射碘對比劑后2～5 d,對受檢者不采取任何預防措施效果與水化治療相同。而Faucon等[41]提出，采取預防性措施對于預防對比劑腎病至關重要，使用抗氧化劑，如他汀類藥物可以作為補充措施，但不能代替檢查前后充分的水合狀態。

目前水化作為預防對比劑腎病的重要方案被廣泛應用，但缺乏不良反應與腎功能受損具體原因的研究證據，后續需針對病人特點提供具體、可行的水化方案，并驗證其價值。

3.3 遲發性不良反應的護理

3.3.1 檢查前護理 受檢者由于缺乏對CT增強檢查的認知，檢查前常存在焦慮不安，導致其檢查后不適感加重。美國放射協會指南提出，焦慮病人更容易出現對比劑不良反應，在注射碘對比劑前安撫處于焦慮狀態的病人可以降低輕度不良反應發生的可能性[42]。在CT增強掃描檢查前護士通過觀察受檢者面部表情，與受檢者主動進行交談，告知受檢者CT增強掃描檢查的重要性及必要性，以及碘對比劑導致的不良反應多為輕中度，有利于減少受檢者對CT增強檢查的擔憂。Yang等[43]實驗表明，檢查前提前告知臨床醫師對有不良反應史的受檢者進行風險評估及會診，有利于降低不良反應發生率。檢查前護士需要著重、多次詢問受檢者過敏史、不良反應史，若受檢者有碘對比劑致遲發性不良反應史，應詳細詢問此前檢查所用的碘對比劑、不良反應發生時間及嚴重程度，必要時告知影像科醫師更換對比劑或終止檢查等。

3.3.2 檢查中護理 Brockow[44]提出，減少對比劑用量及注射流速會減少急性不良反應發生率，尤其是中重度不良反應發生率減少較多。因此，在保證圖像質量的前提下，可以通過減少碘對比劑總用量、注射流速降低遲發性不良反應發生風險。

3.3.3 檢查后護理 CT增強掃描檢查可能使用不同種類碘對比劑，醫務人員應當根據其不良反應發生特點確定觀察重點。徐志祥[45]認為，碘克沙醇發生不良反應的平均潛伏時間和中位潛伏時間均長于碘海醇,需要適當延長使用碘克沙醇后的醫學觀察時間，關注碘克沙醇發生遲發性不良反應的可能性。

CT增強掃描受檢者可以分為門診受檢者及住院病人，門診受檢者流動性高于住院病人，往往會在CT檢查半小時后自行離院，需要加強隨訪。對于具有高風險的門診受檢者，可在其離院前發放隨訪清單，告知其如果出現不良反應及時聯系相關醫務人員；清單內容包括CT室聯系方式、遲發性不良反應的主要臨床表現、不良反應高風險人群種類以及清單填寫等注意事項，建議距離較近的病人回到CT室進一步診斷處理，排除非碘對比劑所致的其他不良反應；距離較遠的病人可以給予線上指導，在1 d后再次電話詢問其治療情況,并根據具體情況制訂后續隨訪方案；此外，可統一在檢查后2～3 d對高風險未報告門診病人進行隨訪，詢問檢查后是否發生不良反應以防遺漏。

針對住院病人，可發放隨訪清單，并告知其出現不良反應后可申請院內影像科、變態反應科等科室聯合會診，此類病人常需使用糖皮質激素等抗過敏類藥物進行治療，可能導致原有治療進程中斷，建議與其主治醫師協商后進行用藥或者采取加強水化、延長水化時間等方式。

對于所有發生嚴重遲發性不良反應的病人，建議其在發生不良反應后的1～6個月在原有皮膚不良反應完全消失后及時進行皮內試驗或斑貼試驗確定過敏原，護士在醫院系統中進行相應記錄；詳細記錄病人不良反應發生時間、發生及發展狀況、所用碘對比劑、采取的治療方案，告知病人檢查所用碘對比劑種類及濃度、屬于何種反應，指導病人日后接受同類型檢查前提前告知臨床醫師或CT室醫護人員，加強病人對于遲發性不良反應的重視程度。

4 小結

由于碘對比劑引起的遲發性不良反應與CT增強掃描檢查之間存在時間跨度；且受檢者以及醫技護人員對于此類反應認知較少，往往忽視其發生，缺乏及時應對處理。目前，國內外主要通過病人向醫護人員主動報告臨床癥狀以發現碘對比劑致遲發性不良反應的發生，但是該方式容易導致反應誤判以及病例遺漏，延誤病人治療時間。同時，國內外也缺乏多中心、大樣本的臨床調查數據以輔助制訂統一的、具有針對性的病人管理措施，缺少關于此類人群的主動隨訪方案及判斷標準。未來，研究者需增加對于不良反應的機制研究，編制CT增強掃描受檢者個性化檢查及隨訪管理方案，并根據不同臨床表現探討針對性的護理干預措施。