急性缺血性卒中血管再通治療后早期神經功能惡化研究進展

柳潔，夏盼，潘春華，李航，王澤穎

我國急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發病率呈逐年上升趨勢［1］。由于卒中后腦組織缺血、缺氧以及代謝產生大量毒性物質，可發生缺血性損傷級聯反應，患者通常預后不良［2］。因此，盡早實現血管再通，獲得血流再灌注，阻止梗死進展是治療本病的重點。血管再通治療是美國心臟/卒中協會推薦的AIS有效治療方式，主要包括靜脈溶栓和以機械取栓為代表的血管內治療（endovascular treatment，EVT）［3］。然而，由于出血轉化、不良再灌注、再通后血管再閉塞及癲癇發作等各種因素的影響，近30%的AIS患者不僅未能從血管再通治療中獲益，反而在數小時或數天內癥狀進行性加重，發生早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）［4］。目前在臨床實踐中，尚無有效防治END的管理指南。本文闡述了AIS再通治療后END的診斷標準、發病機制、預測因子、危險因素及臨床治療的最新研究進展。

1 END概念與標準

END通常是指AIS發病后短期內出現的神經功能進行性、進展性惡化［5］。目前關于再通治療后發生END的研究結果不盡相同，其主要原因是END缺乏統一的名稱及診斷標準。END也被稱作進展性卒中、惡化性卒中、進行性運動功能缺損等；歐洲急性卒中協會將24 h內斯堪的納維亞卒中量表（scandinavian neurological stroke scale，SSS）中運動或語言功能評分較基線增加2分及以上診斷為END；西班牙神經系統疾病臨床研究所將48 h內加拿大卒中量表（canadian neurological scale，CNS）評分較治療前增加1分及以上診斷為END；新英格蘭醫學中心則將發病24～72 h內美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分較基線增加4分及以上作為END的判定標準。盡管END的診斷標準不統一，但目前大部分專家認為其表現為一定時間窗內神經功能缺損癥狀的加重。因此，統一END的名稱及診斷標準的問題亟待解決。

2 再通治療后圍手術期END的發病機制

2.1 出血轉化 近期研究發現，46%的AIS患者行EVT治療后易發生出血轉化［6］，出血轉化的高發生率可增大AIS患者再通治療后END的發生風險［7］。另有研究發現，接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療的AIS患者出血轉化的發生率較接受標準內科治療者更高，且其發生率與纖溶藥物的使用劑量有關［8］。以上研究均表明不良的再通治療可誘導出血轉化，從而增加END的發生風險。出血轉化的病理機制為急性缺血事件再灌注損傷引起腦微血管系統的破壞［9］。因此，出血轉化誘導的END可能是由溶栓后多種機制引起缺血-再灌注損傷導致，例如血腦屏障通透性增加、自由基過度積累、細胞內鈣離子超載等。

2.2 不良的再灌注狀態 再通治療的目的是使局部缺血區快速獲得血流灌注，避免其進展為不可逆損傷，因此再通治療是以獲得有效的血流再灌注為目的，而非單純的血管再通。有文獻報道，經EVT治療的AIS患者血管再通率超過70%［10］。盡管如此，仍有部分患者神經功能未見明顯改善，甚至有患者在經EVT治療且術后無并發癥的前提下出現無效再通，神經功能未改善，且在24 h內出現END［11］。Fabritius等［12］研究發現，AIS患者行EVT治療后24 h內發生癥狀惡化的決定性因素是不良的再灌注狀態。以上研究提示雖然再通治療實現了血管再通，但不代表缺血腦組織可獲得有效的再灌注，部分患者經EVT治療成功再通后仍發生病情惡化的原因可能與側支血管狀態不良、缺血再灌注損傷等導致的不良再灌注有關。

2.3 血管再閉塞 越來越多的研究發現，再通治療后血管再閉塞與END的發生有關。rt-PA在溶栓治療時釋放了血栓中的凝血酶，并激活組織因子，促使患者體內凝血酶升高，血液呈高凝狀態，使纖維蛋白和血小板沉積聚集，再次造成動脈狹窄或閉塞，從而加重臨床癥狀。有文獻報道，大血管閉塞AIS患者接受機械取栓治療后，每5例中就有大約2例發生血管再閉塞［13］。另有研究發現，機械取栓后血管再閉塞與血管內皮損傷有關，取栓操作可能會損傷血管內膜，使脂核、膠原蛋白等促凝成分暴露，觸發凝血機制，造成血管再閉塞，使病情惡化［14］。Marto等［15］則認為，機械取栓后血管再閉塞是因為殘留的血栓碎片仍具有高度致栓性，可成為血小板和凝血因子集結的病灶，從而造成繼發性神經功能損傷。因此，患者在干預治療結束后應定期進行顱腦血管成像，監測并處理血栓或狹窄的形成。

2.4 早期癲癇發作 腦組織缺血、缺氧的情況下，癲癇發作會增加梗死面積，加重腦組織損傷。有文獻報道，AIS患者靜脈溶栓后發生END與早期癲癇發作相關［16］。rt-PA溶栓劑和大腦皮質缺血會增加早期癲癇發作的風險［17］。一方面，rt-PA溶栓劑的神經毒性作用可能降低腦實質的致癇閾值；另一方面，皮質缺血區釋放興奮性神經遞質，使神經元癇樣放電，從而誘導癲癇發作，加速本已灌注不足或脆弱的神經細胞死亡。然而，目前關于rt-PA神經毒性的報道不多，對于rt-PA在何種程度上可引發神經毒性負面影響尚未知，因此仍需大規模的前瞻性研究進行驗證。

2.5 早期復發性缺血性卒中（early recurrent ischemic stroke，ERIS）ERIS是指根據臨床癥狀和影像檢查顯示，除血管再閉塞和原位血栓進展外，在新的獨立動脈供血區域發生的缺血性卒中。有研究發現，大血管閉塞的AIS患者在進行機械取栓時，會因血栓逃逸而累及新的動脈供血區域，導致ERIS發生，從而使神經功能損害程度加重［18］。故EVT治療前介入醫師應充分評估血栓性質，以降低術后END的風險。Awadh等［19］則發現，患者經靜脈溶栓治療后發生END亦與ERIS有關，且有房顫病史者的發病率更高，其原因可能是靜脈溶栓誘導心源性栓子脫落并隨血液流動而堵塞新的區域。目前影像檢查無法直接確定栓子來源，歐洲心律學會在關于房顫患者口服抗凝劑的實用指南中不建議接受抗凝治療的房顫患者梗死后進行靜脈溶栓［20］，這也間接印證了栓子可能來源于心臟。

3 再通治療后END的預測因子

3.1 擴散與灌注成像不匹配 一般來說，腦組織持續缺血、缺氧，梗死核心會隨時間延長而逐漸覆蓋整個缺血半暗帶，造成不可逆性損傷。臨床應用擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）評估梗死核心，灌注加權成像（perfusion weighted imaging，PWI）評估低灌注區域。DWI與PWI不匹配，即灌注加權像大于擴散加權像的區域為缺血半暗帶［21］。能否及時挽救缺血半暗帶與患者的預后轉歸有關。Pistocchi等［22］發現DWI與PWI不匹配的患者在時間窗內進行再通治療獲益較大，而超時間窗的無效再通則會發生生化級聯反應，加重神經功能的損傷。此外，正確認識和判斷缺血半暗帶對于指導診療方案和判斷預后轉歸也有重要意義。Gawlitza等［23］研究發現，DWI與PWI不匹配區域越大的患者再通治療后神經功能受損越明顯，其原因可能是DWI與PWI不匹配區域越大，表示缺血半暗帶區域越大，且該區域還包含良性缺血區（神經功能受損，但組織完整性保持較好，未進展為梗死，可自行恢復功能的區域），這可導致預估的半暗帶面積大于實際面積，溶栓治療時會因過度溶栓而增加出血的風險。因此，DWI與PWI不匹配可作為識別END的一個預測因子。

3.2 臨床神經功能缺損程度-影像表現不匹配AIS患者臨床神經功能缺損程度與梗死核心體積是否匹配可作為判斷預后轉歸的一個重要依據。臨床應用NIHSS評分來評估神經功能缺損程度，梗死核心體積則是以Alberta卒中項目早期CT評分（alberta stroke program early CT score，ASPECTS）進行量化評估。有研究發現，NIHSS評分與CT平掃ASPECTS評分不匹配，即神經功能缺損嚴重但梗死核心體積較小，提示存在可被搶救的組織缺血區［24］。另有研究發現，AIS患者NIHSS評分與DWI上ASPECTS評分的匹配程度越差，提示可搶救的缺血區范圍越大，臨床與影像的不匹配可作為識別END的獨立預測因子［25］。有研究顯示，AIS患者的組織缺血區從外向內依次為良性缺血區、缺血半暗帶和梗死核心區，其中半暗帶和良性缺血區統稱為“非梗死核心低灌注區”［5］。NIHSS評分反映的是所有組織缺血區因缺血性損傷造成的神經功能缺損，而ASPECTS評分僅反映梗死核心，臨床與影像不匹配說明有較大的非梗死核心低灌注區［26］。因此，對于病情動態變化的卒中患者來講，無效的再通治療會使其非梗死核心低灌注區域進展為梗死核心區，導致神經功能惡化。

3.3 血栓的影像征象 血管再通治療的靶點是血栓本身，血栓主要由紅細胞、纖維蛋白、血小板、白細胞等組成，不同血栓內各成分比例不同。有研究發現，AIS患者CT上大腦中動脈高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）［27］、磁敏感加權成像（susceptibilitu weighted imaging，SWI）上磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）［28］均與再通治療后END的發生有關，提示血栓構成成分尤其紅細胞和纖維蛋白的相對比例可能影響再通治療的效果。因此，識別血栓成分在AIS血運重建方面具有重要意義。一些關于機械取栓中血栓成分與影像關系的研究發現，HMCAS［29］和SVS［30］均與血栓含紅細胞比例呈正相關，兩者皆可作為診斷富含紅細胞血栓的重要依據。rt-PA對纖維蛋白具有特異性親和力，可發揮選擇性溶栓作用。有研究證實，富含紅細胞的血栓對rt-PA反應的敏感性不及富含纖維蛋白的血栓，溶栓治療后早期再通的可能性較低，易發生END［31］；而機械取栓則對富含紅細胞的血栓療效更好［30］。其原因可能是高含量紅細胞會破壞血栓中纖維蛋白的結構，使血栓黏度和硬度降低，從而減小機械取栓的難度［32］；相反，高含量纖維蛋白則使血栓更加牢固和粘連，且富含纖維蛋白的血栓摩擦系數較高［33］，會增加機械取栓的難度，并延長取栓操作的時間，容易加重神經損傷。結合以上研究，臨床治療中可依據血栓成分與影像征象之間的聯系，采取不同的血管再通方法，以降低END的發生風險。

4 再通治療后END的危險因素

4.1 顱內動脈狹窄閉塞性疾病 一項前瞻性隊列研究表明，再通治療后發生END與顱內動脈狹窄閉塞性疾病有關［34］。大動脈狹窄閉塞的患者靜脈溶栓后會增加栓子遠端遷移的風險，從而擴大腦缺血范圍，加劇神經功能惡化。此外，顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者在進行機械取栓操作時，血管內膜的不穩定斑塊容易破損并擴大損傷面積，同時血管因動脈粥樣硬化而發生的狹窄、受壓、彎曲、分叉等均可加大取栓難度，延長術中操作時間，導致繼發性神經功能損害。

4.2 高血糖 有研究發現，糖化血紅蛋白水平較高的AIS患者血管再通治療后更易發生END［35］，且AIS早期管理指南建議AIS患者靜脈滴注rt-PA前需進行血糖檢測［3］，以防止血糖過高影響溶栓效果。因此，再通治療后END的發生可能與高血糖有關。慢性高血糖的長期作用，使微血管結構和功能受損發生微血管病變，會增加靜脈溶栓后出血轉化的風險，還會導致側支血管代償不足，從而加重腦組織的缺血性損傷。急性高血糖則會通過誘導乳酸酸中毒、血腦屏障破壞、自由基過度產生等致使神經功能損傷加重。

4.3 血壓變化 近期研究均表明，AIS患者經EVT治療成功再通后，血壓變化與END存在關聯［36］。Fan等［37］研究認為，溶栓后較高的收縮壓與不良的預后有關。臨床試驗證實，血壓變動會引起再灌注狀態的改變，較低水平的血壓可降低高灌注綜合征的風險，但也因此增加再灌注不足導致梗死進展的風險增加［38］。可見，再通治療后血壓管理目標是復雜的。目前，各研究對再通治療后應維持的最佳血壓目標尚不一致，其中有研究建議EVT治療后24 h內收縮壓在130～185 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［36］，另有研究則主張血壓維持在160 mmHg以下可改善臨床預后［39］。

4.4 生化機制

4.4.1 炎癥反應 缺血性腦損傷可招募和激活中性粒細胞，促使中性粒細胞隨紅細胞、纖維蛋白沉積并阻塞毛細血管，從而使側支血管開放不足，導致END發生。此外，已梗死的區域作為潛在的致炎因子，可使白細胞在缺血區周圍活化、增多，釋放大量自由基和溶蛋白酶等，從而破壞缺血區的細胞結構，加重神經功能缺損。Sun等［40］研究發現，AIS患者中性粒細胞與淋巴細胞比值高時，易激發機體的免疫應答，使其攻擊缺血區的神經元細胞，從而加重腦損傷。

4.4.2 興奮性氨基酸毒性 腦組織缺血缺氧數分鐘內會發生興奮性氨基酸活化、蓄積，大量興奮性氨基酸尤其谷氨酸受體活化可增加細胞膜滲透性，離子穩態失衡，細胞內Ca2+超載，引發興奮性氨基酸毒性，從而造成細胞壞死或凋亡。高濃度谷氨酸還會誘導梗死周圍細胞發生快速去極化，導致能量衰竭，使患者的神經損傷加重［41］。此外，興奮性氨基酸毒性除了直接誘導END發生，還可利用其毒性作用間接觸發組織損傷后的致炎因子，引起炎癥反應，使神經功能損害加重［42］。

4.5 其他因素 腦白質病變存在髓鞘脫失、血腦屏障受損和纖維素樣壞死等病理變化，這些病理改變可降低大腦對缺血性損傷的固有抵抗力，導致患者再通治療后仍發生神經功能損傷［43］。血管源性水腫可能與靜脈溶栓后血腦屏障的破壞有關，嚴重的腦水腫會升高顱內壓，形成腦疝，加重腦組織損傷［44］。大面積腦梗死患者病灶周圍分布大范圍的水腫帶，壓迫大面積毛細血管，溶栓后側支循環開放使水腫得以緩解，而大面積受損的毛細血管則發生應激破裂，造成END發生［45］。此外，體溫升高、低氧血癥、麻醉劑的神經毒性等因素均可致全身性功能狀態改變，亦與再通治療后END的發生密切相關。

5 END的早期預防與治療

AIS再通治療后發生END涉及多種復雜機制。因此，在臨床治療中應遵循個體化針對性防治原則，密切關注患者的病情變化，并及時啟動預防備案。在藥物治療方面，個體化應用神經保護藥物依達拉奉抗氧化損傷，丁苯酞、胞二磷膽堿改善神經功能損傷，他汀類藥物、尤瑞克林促進側支循環開放；在應對血管再閉塞對END的影響方面，可予溶栓后聯合抗血小板藥物進行預防性治療，例如應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑［46］；在確保EVT的安全性和有效性方面，國際指南主張符合大血管閉塞的患者在EVT術前進行靜脈注射rt-PA預處理，旨在通過加強靜脈纖溶的作用，來減少血栓逃逸的風險，從而提高EVT成功率［47］。

綜上所述，再通治療后END是多種因素綜合作用的結果，規范統一其名稱及診斷標準，并明確其發病機制，是有效防治再通后END發生的關鍵。此外，目前研究表明END僅與缺血半暗帶的進展有關，其他缺血區的病理進展是否也與END有關尚需進一步探究。