激素受體陽性乳腺癌患者新輔助化療效果影響因素研究

陶丹丹，張敬杰，王惠雪，王 玲，顏蘊文，陳 櫻，徐曉軍

1.安徽醫科大學第一附屬醫院 普外科 乳腺外科，安徽 合肥 230022；2.皖南醫學院，安徽 蕪湖 230001

目前，乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。約30%浸潤性乳腺癌患者在確診時出現腋窩淋巴結的轉移[2]。多項隨機對照試驗顯示，新輔助化療(rneoadjuvant chemotherapy，NACT)被認為是晚期患者的標準治療策略，其優勢在于可以對腫瘤分期進行降期，將無法手術切除的腫瘤變為可手術；能夠判斷腫瘤細胞對藥物的敏感性，及時調整方案[3-4]；將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌等。但在NACT治療過程中，依然存在風險，其中約3%患者在新輔助化療過程中可出現病情進展，部分甚至失去手術機會[5]。有研究證實，接受新輔助化療的患者，如果能達到病理完全緩解，能在生存上會獲得更大收益[6-9]。相對于Her-2擴增型及三陰型乳腺癌，激素受體陽性的乳腺癌的乳腺癌新輔助療效欠佳。本研究旨在探討激素受體陽性(HER-2陰性)的乳腺癌患者NACT影響因素及臨床病理特征變化。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫科大學第一附屬醫院自2016年1月至2019年12月收治的接受NACT激素受體陽性的163例乳腺癌患者為研究對象。納入標準：術前穿刺病理證實為乳腺浸潤性癌(非特殊性)，術前病理及術后病理完整，均具有免疫組化檢查結果；單側乳腺癌患者；女性；初次診治者；符合CSCO乳腺癌診療指南術前新輔助治療標準化療方案進行治療。排除標準：雙側乳腺癌者；因特殊原因未按照標準劑量或周期進行治療者。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 符合術前NACT適應證的患者，治療前均接受巴德空心針穿刺活檢，并行免疫組化檢測。統計NACT前后標本雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)、細胞增殖抗原(the cell proliferation antigen，Ki-67)蛋白染色情況，其中包括ER、PR的染色比率及強度。

1.3 觀察指標及療效評價標準 參照WHO實體瘤療效評價標準[4]評價患者NACT效果：完全緩解，所有靶病灶消失；部分緩解，靶病灶長徑之和較前減少≥30%；進展，出現新病灶，或靶病灶長徑之和較前增加≥20%；穩定，介于部分緩解與疾病進展之間。

臨床緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 單因素分析 根據治療效果將患者分為無效組(n=44)與有效組(n=119)。年齡、月經、腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態、組織學分級、Ki-67水平均為可影響NACT效果(P<0.05)。見表1。

表1 乳腺癌對NACT反應情況的臨床病理單因素分析/例(百分率/%)

2.2 多因素Logistic 回歸分析 未絕經、腋窩淋巴結陽性、組織學分級高、Ki-67高表達均為NACT療效的有利因素(P<0.05)。見表2。

表2 乳腺癌NACT反應情況的臨床病理多因素分析

2.3 ER、PR激素受體的染色比率與染色強度相關性分析 ER、PR激素受體的染色比率與染色強度均呈正相關性(r=0.448、0.488，P<0.05)。

2.4 NACT前后ER、PR、Ki-67表達率比較 NACT后，ER、PR、Ki-67的表達率均低于NACT前，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 NACT前后ER、PR、Ki-67表達率比較

3 討論

NACT越來越多地被用于乳腺癌患者的治療中。影響ER、PR 陽性率和強度判讀的的因素較多，包括病理類型、組織學分級、核分級、抗體選擇、判讀系統、臨界值及判讀醫師間差異等。NACT療效可作為預后標記，病理完全緩解(pathological complete response，pCR)預示著患者可能擁有更好的生存率與無病生存期[10]。然而，僅有20%～40%患者可以通過NACT達到pCR，對激素受體陽性HER-2陰性的乳腺癌pCR率更低，因此新輔助治療后未達到pCR的患者，其腫瘤的臨床病病理特征的分析同樣重要，這些病理特征的變化可能對患者的預后有重要的預測。

有研究發現，NACT化療前后激素受體表達率未見明顯改變[11]。有研究還發現，NACT前后，ER表達未發生顯著變化，但PR的表達具有顯著的變化[12]。同時有研究認為，ER、PR的表達率均發生顯著的變化[13-14]。本研究結果發現，NACT后，ER、PR、Ki-67的表達率均低于NACT前，差異均有統計學意義(P<0.05)。這表明，NACT能夠改變腫瘤細胞表面的激素受體的表達，而激素受體的狀態決定了長期內分泌治療的獲益情況，且PR的下降可能與患者遠期預后相關[15]。出現這種現象的可能是在NACT中藥物對腫瘤細胞的選擇性，殘余的腫瘤細胞可以通過改變細胞分子途徑等途徑對藥物產生耐藥性[15]。NACT后腫瘤的Ki-67的表達下降[17]。一些研究表明，治療后Ki-67水平的下降是患者結局的陽性預測因子，而NACT后PR、Ki-67表達下降可以改善患者的DFS和OS[18-19]。本研究結果還發現，ER、PR激素受體的染色比率與染色強度均呈正相關性(r=0.448、0.488，P<0.05)。這表明，患者腫瘤細胞激素受體染色率與強度相關，可以用于指導患者后續內分泌的治療，但不管是染色率和染色強度均與NACT獲益無關。此外，多因素Logistic 回歸結果顯示，未絕經、腋窩淋巴結陽性、組織學分級高、Ki-67高表達均為NACT療效的有利因素(P<0.05)。這表明在NACT前，需要全面了解患者的情況，對于存在以上有利因素的患者，可以優先考慮NACT治療，可為患者帶來更高的獲益。

綜上所述，NACT能夠改變ER、PR、Ki-67的表達和狀態。NACT后有效患者其腫瘤的Ki-67表達顯著下降，Ki-67指數是預測pCR的指標，也是NACT療效的有效因素。因此，應在NACT前后監測ER、PR、Ki-67的表達。其在新輔助化療療效中可能存在預測作用。在沒有達到CR的情況下，這些變化的評估可能有助于預測NACT后結局更好的患者。