抗血管內皮生長因子藥物在治療糖尿病視網膜病變中的臨床研究

梁 敏，王歆蕙 (青島市第八人民醫院，山東 青島 26600)

糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabeticmellitus，DM)最常見的微血管并發癥之一。其病理特征為視網膜新生血管形成及血視網膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞[1],在國際上經濟發達地區也為較高致盲性疾病之一[2]。DR患者因繼發糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)、增生型糖尿病性視網膜病變(pro-liferative diabetic retinopathy，PDR)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)等并發癥，而導致視力逐漸或突然下降，最終至失明。業內同仁研究證實，血管內皮生長因子(VEGF)參與并介導了糖尿病性視網膜病變發生及進展的多個環節，抗VEGF藥物治療DR已成為有效治療手段之一[3-4]。本研究著重探討了抗VEGF藥物治療糖尿病性視網膜病變而繼發的上述三種并發性病種臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性研究2014年1月～2019年1月本院眼科中心收治的糖尿病性視網膜病變患者580例，根據納入標準及排除標準，以隨機數字表法分為玻璃體腔內注射康柏西普治療觀察組60例(120眼)，康柏西普聯合曲安奈德玻璃體腔內注射治療觀察組60例(120眼)，對照組60例(120眼)采取玻璃體腔內注射曲安奈德治療。觀察組男73例，女47例；年齡25～82歲，平均(72.41±4.13)歲，病程平均(1.61±0.27)年；對照組男22例，女38例，年齡56～78歲，平均(62.41±2.82)歲；病程平均(1.55±0.32)年。兩組患者的年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1納入標準：符合Ⅱ型糖尿病的診斷標準；通過熒光眼底血管造影(FFA)及3D-OCT檢查確診為糖尿病性視網膜病變，患有繼發于DR的黃斑水腫、新生血管性青光眼、增生性糖尿病視網膜病變的患者；無影響眼底檢查或3D-OCT成像的瞳孔異?；蚯忾g質混濁。

1.1.2排除標準：患有虹膜新生血管；患有任何類型的視網膜脫離或玻璃體出血；任一眼有活動性的眼周或眼部炎性反應；3個月內曾接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物或皮質類固醇激素。

1.2方法：對照組為回顧早期行曲安奈德治療患者，每次治療注射(昆明積大制藥股份有限公司生產 規格40 mg/ml)曲安奈德2 ml，共進行3次治療?？蛋匚髌战M患者為單獨注射(成都康弘生物科技有限公司生產 規格10 mg/ml)康柏西普0.05 ml。曲安奈德聯合康柏西普組患者為注射康柏西普前7 d先行注射曲安奈德，再行注射康柏西普。兩組患者均經每10天注射一次的3次注射治療，對兩組患者的矯正視力(BCVA)度；黃斑厚度；眼壓；CRP及VEGF表達水平指數；生理及生存質量；心理狀態量化指數；并發癥發生率；以及患者對治療效果期望值與實際治療效果各因素加權后，以100分為滿分進行量化得到的醫護滿意度進行統計學分析；以典型病例治療前后的檢查圖片為依據，進行病例分析。

2 結果

2.1三組患者視力水平、生理生存質量、心理狀態、并發癥發生率指標比較：BCVA以國際標準視力表顯然驗光進行測定；生理及生存質量以《視功能損害眼病患者生活質量調查表》為藍本進行生存質量特異性量表維度評分；心理狀態以SAS量化表評分；以上數據為治療1個月后所得指標。三組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組患者視力水平、生理生存質量、心理狀態 、并發癥發生率指標比較

2.2三組患者黃斑厚度、眼壓、CRP、VEGF、醫護滿意度指標比較：眼底造影采用TOPCON公司TRC-50DX型熒光眼底造影及數字分析系統；OCT檢查采用TOPCON公司3D OCT-1000型OCTA儀；眼壓TOPCON以公司CT80A非接觸眼壓測量儀測得；CRP及VEGF以酶聯法測得，以上數據為治療1個月后所得指標。三組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者黃斑厚度、眼壓、CRP、VEGF、醫護理滿意度表達水平指數比較

2.3典型病例患者治療前后的檢查圖片：見圖1～3。

2.3.1病例1：患者，女，25歲，糖尿病病史12年，近視史8年 ，且近視度逐漸升高，1個月前出現無誘因視物不清，以左眼較重。視力檢查：右眼0.02，矯正0.5，左眼指數/30 cm矯正無助，眼壓：右眼21 mm Hg，左眼17 mm Hg。視網膜可見散在出血、滲出，呈水腫狀態，符合糖尿病性黃斑水腫病變癥狀，治療前后檢查圖片見圖1。

抗VEGF藥物康柏西普注射前可見視網膜神經上皮層明顯增厚見圖1-B，伴囊樣改變，中心小凹消失，顯示黃斑區明顯水腫見圖1-A ；注射后黃斑中心小凹出現見圖1-C，神經上皮層厚度較前明顯改善見圖1-D圖1 病例1治療前后檢查圖片

2.3.2病例2：患者，女，76歲，糖尿病病史10年，高血壓史10年，面神經麻痹史20余年，2個月前出現右眼視物不清，左眼視物不見。眼科檢查：視力：右眼0.05，矯正0.2，左眼無光感，眼壓：右眼26 mm Hg，左眼52 mm Hg。視網膜可見散在出血、滲出，OCT檢查黃斑區神經上皮層增厚，RPE層光帶粗糙，左眼因屈光介質影響成像不清。臨床診斷符合糖尿病性新生血管性青光眼，治療前后檢查圖片見圖2。

在給予前房穿刺放液降低眼壓后可見黃斑區神經上皮層增厚、黃斑裂孔見圖2-B，新生血管見圖2-A；抗VEGF藥物康柏西普注射后，可見黃斑區視網膜神經上皮層與視網膜色素上皮層愈合，視網膜神經上皮層完全對合見圖2-D，新生血管狀態有所改善見圖2-C圖2 病例2治療前后檢查圖片

2.3.3病例3：患者，女，51歲，糖尿病，病史15年，高血壓史3年，1年前行玻璃腔體內注射曲安奈德，2個月前行白內障手術，20 d前出現無誘因視物不清，OCT檢查黃斑區神經上皮層略增厚，RPE/脈絡膜毛細血管光帶粗糙，符合糖尿病性增生性網膜病變癥狀，治療前后檢查圖片見圖3。

抗VEGF藥物康柏西普注射前可見視網膜神經上皮層明顯增厚見圖3-A，視網膜血管增生無血管區見圖3-B；抗VEGF藥物康柏西普注射后，神經上皮層厚度較前明顯改善見圖3-C，視網膜血管增生無血管區縮小見圖3-D圖3 病例3治療前后檢查圖片

3 討論

糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)與血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)和炎性因子的存在均具密切關聯，因此，抗VEGF 藥物的應用在控制糖尿病視網膜病變發展過程中具重要作用[5-6]。本研究對于其出現的幾種因血管內皮生長因子水平異常表達導致視網膜病變，應用抗VEGF 藥物治療臨床應用及護理干預要點進行探討。

3.1抗VEGF藥物治療糖尿病性黃斑水腫:糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網膜病變也為常見致盲眼部疾病。玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物已成為業內同仁所認可的治療DME手段，其具有明顯抑制新生血管生長以減輕水腫成效，繼而提高與保存患者部分視力[7]。

通過本科研結果觀察到，以往對于此病種的治療多采用玻璃腔體內注射曲安奈德與激光光凝結合的方法，其效果欠佳，患者炎性因子(CRP)及血管內皮生長因子(VEGA)呈高表達水平，典型病例眼底檢查見圖1-A、圖1-B示。有研究表明，VEGA水平的高表達是導致視網膜新生血管形成、視網膜增厚及至黃斑水腫的重要因素[8]，我國自主研發的抗VEGF融合蛋白藥物康柏西普，在臨床應用中能穿透視網膜，起到抑制視網膜新生血管的形成和減輕黃斑水腫的作用[9]，在臨床實踐中筆者認識到黃斑水腫往往呈現炎性反應，據此實踐了曲安奈德聯合康柏西普的治療方案，取得了較為滿意的臨床效果，詳見表1～2，典型病例治療后眼底復查結果見圖1-C、圖1-D示。該病種護理要點主要體現在，術前科學嚴謹、通俗易理解地向患者講解該病種所造成的生理感受，盡可能詳盡地講解術前應做的準備、術中可能遇到的生理感受及術后為防止并發癥所采取的預防措施，以提高患者的治療依從性與生理耐受性[10]。

3.2抗VEGF藥物治療糖尿病視網膜病變新生血管性青光眼:由于視網膜缺血導致中央靜脈視網膜阻塞所形成糖尿病視網膜病變繼發的新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)，是繼發性眼部病理狀態之一，也稱之為糖尿病性出血性青光眼，多表現為虹膜新生血管(Neovascular Iris, NVI)生成、房角關閉引起的眼內壓升高，有研究表明，由于新生血管阻塞房水外流導致眼后缺血[11]，期間VEGF起了重要作用[12]，近年有研究證實，抗VEGF藥物應用可有效地抑制NVI生成，降低眼內壓，恢復部分房角功能[13]。

本科研結果顯示，以往傳統的治療方法如青光眼濾過手術、閥門管植入術、全視網膜光凝術(panretinal photocoagulation, PRP)、睫狀體光凝術、藥物治療等，均未根本解決因血管內皮生長因子(VEGA)呈高表達水平而導致的新生血管形成問題，其典型病例眼底檢查見圖2-A、圖2-B示。在本科研實踐中采取了前房穿刺放液降低眼壓后注射抗VEGF藥物康柏西普，取得了較為良好的臨床效果，詳見表1～2，典型病例治療后眼底復查結果見圖2-C、圖2-D示。該病種護理要點主要體現在，鑒于此病種為糖尿病視網膜病變繼發的新生血管性特殊青光眼類型，其生理表現特征為眼內壓升高所致眼部疼痛伴頭痛、視力下降。術前盡可能詳盡地講解此病種所造成生理感受的機理，講解其應配合包括術前控制血糖及降壓治療在內術前準備的必要性，以期提高患者對于治療的心理依從性及生理耐受性[14]。

3.3抗VEGF藥物治療增生性糖尿病性視網膜病變:糖尿病嚴重并發癥之增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，由于視網膜長時間缺血、缺氧使VEGF處于高表達水平，其患者多伴有白內障癥狀。近年來業內同仁探討了注射抗VEGF藥物后擇機行玻璃體切割聯合超聲乳化白內障摘除術治療增生性糖尿病性視網膜病變[15]，本院研究并實施了增生性糖尿病性視網膜病變行超聲乳化白內障摘除術聯合人工晶體植入同時注射抗VEGF藥物的治療方法。

本科研結果顯示，由于此病種一定數量的患者伴有白內障，因而在治療過程中一定程度的影像檢查及治療，其典型病例眼底檢查見圖3-A、圖3-B示。傳統的治療方案為現行玻璃體切割聯合超聲乳化白內障摘除術，擇期再行注射抗VEGF藥物的治療方法，這樣不僅患者需行兩次手術治療，也增加了患者的經濟負擔與社會負擔。在本科研實踐中采取的行超聲乳化白內障摘除術聯合人工晶體植入同時注射抗VEGF藥物的治療方法取得了較為良好的臨床治療效果，詳見表1-2，典型病例治療后眼底復查結果見圖3-C、圖3-D示。該病種護理要點主要側重于使患者理解眩暈、炫光是摘除白內障后植入人工晶體所致，理解植入晶體后部分視力的恢復與糖尿病視網膜病變生理感受改變的差異以及抗VEGF藥物的治療效果生理體現較為漫長的現實[16-17]。以?？谱o理干預的方式指導患者防術后感染及闡明出院后定期復查的必要。

綜上所述，抗VEGF藥物康柏西普玻璃腔體內注射治療糖尿病視網膜病變，臨床效果較為明顯，可有效延緩、阻止血管內皮生長因子(VEGA)呈高表達水平而導致的新生血管形成，繼而保留了患者的部分視力，配合有效的?？谱o理干預取得了較好的社會效益，具有較高的臨床應用價值。