腹腔熱灌注化療治療晚期結直腸癌的效果及對血清腫瘤標志物水平的影響

曾輝光，許沈南 (.普寧市梅塘鎮衛生院，廣東 普寧 5534；.普寧市人民醫院，廣東 普寧 55300)

結直腸癌是指大腸上皮來源的癌癥，常見于結腸或直腸，結直腸癌的早期癥狀并不明顯，容易被忽略，大多患者在確診時多處于中晚期，常伴有癌癥的轉移，其中以腹膜轉移較為常見[1]。目前對于晚期結直腸癌(CRC)的治療主要通過放療、化療來盡可能縮小病灶，控制轉移，為手術根治性切除提供條件，但常規的靜脈化療由于受到血漿-腹膜屏障的影響而無法有效殺滅癌細胞，化療的效果不佳[2]。腹腔熱灌注化療(HIPEC)是一種通過腹腔灌注系統來將化療藥物注入腹腔的化療技術，能夠避開血漿-腹膜屏障提高腹腔內的化療藥物濃度，對CRC的治療或許能夠起到更好的效果。為此將本研究HIPEC治療CRC的效果及對血清腫瘤標志物水平的影響報告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料：選擇2019年5月～2020年5月我院收治的CRC患者72例隨機將其分為D組和H組各36例。D組男20例，女16例，年齡<75歲，平均年齡(56.89±10.66)歲，平均KPS評分(61.34±8.55)分，病變部位：結腸19例，直腸17例。H組男21例，女15例，年齡<75歲，平均年齡(58.15±11.06)歲，平均KPS評分(59.87±6.35)分，病變部位：結腸18例，直腸18例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院醫學倫理委員會的批準，患者均簽署知情同意書。納入標準：①經影像學、病理學檢查確診為CRC，且伴有腹膜轉移;②KPS評分>60分，預計存活時間>3個月;③腹腔鏡結直腸癌根治術治療者。排除標準：①合并有感染、免疫系統疾病者;②聯合化療不耐受者。

1.2方法：兩組患者均進行腹腔鏡結直腸癌根治術治療，D組患者術后一個月進行常規的靜脈化療，使用奧沙利鉑〔齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20093168，0.1 g〕135 mg、亞葉酸鈣(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20013091)200 mg、氟尿嘧啶(海南中化聯合制藥工業股份有限公司，國藥準字H20051627，0.5 g)2 600 mg的FOLFOX方案進行靜脈化療，連續化療6個療程。

H組患者術后在D組的基礎上進行HIPEC，術后在腹腔鏡下于脾窩、肝隔交界處、兩側盆底上下交叉放置4根一次性灌注管，術后第2天使用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統進行HIPEC。HIPEC治療前肌內注射鹽酸異丙嗪注射液(武漢濱湖雙鶴藥業有限責任公司，國藥準字H42020699，2 ml∶50 mg)25 mg、鹽酸哌替啶注射液(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022413，)25 mg、地西泮注射液(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022683，2 ml∶10 mg)10 mg。第一次灌注治療：0.9%氯化鈉注射液4000ml、順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，10 mg)60 mg；第二次灌注治療：0.9%氯化鈉注射液4 000 ml、氟尿嘧啶1 000 mg；第三次灌注治療：0.9%氯化鈉注射液4000ml、氟尿嘧啶1 500 mg。灌注速度400 ml/min，溫度43℃，灌注60 min。

1.3觀察指標和評價標準:觀察兩組的化療療效、血清腫瘤標志物水平、炎性因子水平、免疫功能指標、不良反應情況。化療療效分為完全緩解(CR：腫瘤徹底消失，消失時間>1個月)、部分緩解(PR：腫瘤最大直徑×垂直直徑縮小>50%，縮小時間>1個月)、穩定(SD：病變兩徑乘積縮小<50%，增大<25%，持續時間>1個月)、進展(PD：病變兩徑乘積增大>25%)4個等級，有效率=(CR+PR例數)/總例數×100%。血清腫瘤標志物水平分別于治療前、后使用酶聯免疫吸附法檢測患者的血清糖鏈抗原(CA19-9)、CA125、癌胚抗原(CEA)。炎性因子水平為白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。免疫功能指標分別于治療前、后使用流式細胞儀檢測患者的CD3+、CD4+、CD8+。

2 結果

2.1兩組患者化療效果對比:H組患者治療有效率66.67%高于D組患者的41.67%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組化療療效對比[例(%)]

2.2兩組患者治療前、后血清腫瘤標志物水平對比：治療前兩組患者CA19-9、CA125、CEA比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后H組的CA19-9、CA125、CEA低于D組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平對比

2.3兩組患者治療前、后炎性因子水平對比:治療前兩組患者IL-6、CRP、TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后H組的IL-6、CRP、TNF-α低于D組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平對比

2.4兩組患者治療前、后免疫功能指標對比:治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后H組患者CD3+、CD4+高于D組患者，CD8+低于D組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前、后免疫功能指標對比

2.5兩組患者不良反應情況對比:兩組患者發熱、肝腎功能異常、骨髓抑制、惡心嘔吐的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應情況對比[例(%)]

3 討論

CRC是臨床上常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀并不明顯，容易被忽略，據統計CRC的發病率在惡性腫瘤中排第3位，死亡率排第4位，近年來隨著我國經濟的快速發展，生活、飲食習慣的改變，我國的CRC患者明顯增加[3]。手術聯合化療是目前治療CRC的主要方法，腹膜轉移是CRC患者的常見轉移部位，常規的靜脈化療藥物在腹腔的濃度不高，無法有效殺滅腹腔內游離的癌細胞，化療效果不佳。HIPEC是一種具有局部化療、熱療、灌洗作用的化療技術，能夠提高化療藥物在腹腔內的濃度，對術后腹腔內游離的癌細胞具有較好的殺傷作用[4]，HIPEC在CRC的治療中或許能夠起到更好的效果。

HIPEC通過持續性的灌注來維持腹腔內化療藥物的濃度，提高藥物的抗腫瘤作用，同時還能夠減少藥物在血液中的累積，降低藥物的毒性。HIPEC通過恒溫系統來維持化療液的溫度處于43℃，惡性腫瘤細胞在43℃的環境下持續1 h，腫瘤細胞由于缺氧而發生不可逆的損傷，從而通過熱動力效應來起到殺傷腫瘤細胞的作用[5]。

本研究中H組的有效率66.67%高于D組41.67%(P<0.05)，狄子楊等人的研究中觀察組治療總有效率67.6% 高于對照組40.5%(P<0.05)，本研究結果與狄子楊等人的研究結果[6]一致，說明HIPEC治療CRC的效果顯著，能夠提高化療效果。

CA19-9、CA125、CEA是惡性腫瘤中常見的標志物，隨著腫瘤細胞的增殖分化而增加表達[7]。本研究中，治療后H組的CA19-9、CA125、CEA低于D組，說明HIPEC治療能夠降低CRC的血清腫瘤標志物水平。分析原因：HIPEC能夠使化療液與腹腔內的臟器、腹膜等可能存在游離癌細胞的組織及微小癌灶充分接觸，從而彌補靜脈化療的不足，同時在43℃的溫度下對癌細胞起到最佳的殺滅效果，從而有效抑制腫瘤細胞的增殖、分化，起到降低血清腫瘤志物水平的作用[8]。

腹腔鏡結直腸癌根治術產生的刺激使患者的機體發生應激反應，導致炎性因子的大量釋放[9]。本研究中治療后H組的IL-6、CRP、TNF-α低于D組，說明HIPEC治療能夠減少CRC患者體內炎性因子的釋放。可能原因：HIPEC的熱灌注對腹腔具有灌洗作用，能夠減少腹腔內殘留的血性積液，避免引發感染，同時還能夠降低溫度對傷口的刺激，減輕機體的應激反應，從而起到減少炎性因子釋放的作用[10]。

免疫功能對癌細胞的變異及擴散具有重要的抑制作用，手術創傷及化療的不良反應對患者的免疫功能具有一定的損傷。本研究中，治療后H組的CD3+、CD4+高于D組，CD8+低于D組，說明HIPEC治療能夠改善CRC患者的免疫功能。分析原因：HIPEC的熱效應能夠提高癌細胞的抗原性，刺激機體的免疫系統，發揮免疫反應，同時機體細胞在熱環境下能促進熱休克蛋白的合成，提高熱休克蛋白參與的腫瘤免疫效應，從而起到改善免疫功能的作用[11-12]。

綜上所述，HIPEC治療CRC的效果顯著，能夠提高化療效果，降低血清腫瘤標志物水平，減少炎性因子的釋放，改善患者的免疫功能，值得應用。