肝臟上皮樣血管內皮細胞瘤三例影像學特征

姚輝富，姚衛宏

（聊城市婦幼保健院 放射科，山東 聊城 252000）

肝臟上皮樣血管內皮細胞瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）是一種起源于血管內皮細胞的罕見腫瘤，組織學行為介于良性血管瘤與血管肉瘤之間，臨床表現缺乏特異性，特征性影像學表現之間存在交叉，極易被誤診。筆者工作中遇見3例HEHE，均經病理最后確診，現報道如下。

1 臨床資料

病例1，患者男性，36歲，2016年7月17日在聊城市婦幼保健院單位體檢時行腹部超聲檢查，發現肝臟多發占位，進一步CT檢查提示肝內多發大小不等低密度影，平掃邊界顯示不清，較大者位于肝VII段包膜下，大小約2.7 cm×3.0 cm×3.3 cm，平均CT值29 Hu。MRI表現肝內多發稍長T1及稍長T2信號占位，同反相位信號未見差異，DWI序列為高信號，但較脾臟信號略低（圖1A）。動態增強掃描動脈期小病灶明顯強化，以均勻強化為主，較大病灶呈不均勻斑片狀強化，外周強化明顯，門靜脈期及靜脈期進一步強化，中央區部分未見強化，內見多發點狀及細網格狀高信號影，肝門區及腹膜后未見腫大淋巴結（圖1B）。肝內外膽管未見擴張，門靜脈及屬支不寬，內未見栓子。影像診斷“轉移瘤”不除外。胸部CT及電子腸鏡檢查未見異常，腫瘤標志物檢查為陰性。于省級醫院行肝臟結節穿刺活檢，病理結果報告考慮局灶性結節狀增生，但不能除外慢性肝炎及肝硬化，醫院建議隨訪，遵醫囑每年超聲隨訪觀察一次。患者平素無明顯肝區不適，無明顯腹脹、腹痛等不適，無明顯黃疸、皮膚瘙癢及大小便性狀異常。

2020 年3 月隨訪中發現肝內多發占位較前明顯增多增大，患者無新發不適主訴，行肝臟超聲造影檢查提示肝內多發低回聲，邊界欠清，形態欠規則，超聲造影后上述占位動脈早期呈不均勻輕度增強，動脈晚期開始消退，呈低增強表現，門脈期及延遲期仍保持低增強表現，考慮腫瘤性病變，炎性病變不除外。再次在我院行CT及MRI檢查，肝臟病灶較前明顯增多增大，以肝右葉包膜下區為顯著，肝VII段病灶大小約4.2 cm×5.6 cm×7.9 cm，體積為首檢時的7 倍。遂再次行肝穿刺活檢并申請上海東方肝膽外科醫院會診。病理診斷：左肝外側葉、內側葉及右肝前葉腫物，符合上皮樣血管內皮細胞瘤，腫瘤呈多結節分布，切緣不干凈，鄰近肝包膜及離斷面。免疫組化：Vimentin（+）、CD34（+）、CD31（+）、AE1/AE3（-）、Desmim（-）、CK7（-）、CK19（-）、CEA（-）、CDX-2（-）、Ki-67（index、15%）、F8（-）、SMA（+）、S-100（-）、CD117（-）、Bcl-2（+）、AFP（-）、ERG（+）、GPC-3（-）、Kli-1（+）。患者最后臨床診斷HEHE，并對部分病灶進行手術切除治療，1年后隨訪肝內病灶未見明顯變化，其他部位未見轉移征象。

病例2，患者男性，32歲，2017年3月肝區隱痛不適7 d就診，無惡心、嘔吐及腹瀉癥狀，既往體健，無結核等傳染病病史。實驗室檢查肝、腎功能均未見異常，AFP為2.7 ng/mL，CEA為1.27 ng/mL。CT平掃肝內見多發小囊狀低密度灶，以右葉為主且相互聚集，磁共振（圖1C～D）肝右葉多發結節狀稍長T2 信號灶，邊緣清晰，大小不等，以肝右葉包膜下為主，中央區為更長T2 信號（圖1C），DWI為高信號，Gd-DTPA對比劑增強后動脈期多發點狀強化（圖1D），靜脈期強化范圍擴大，周圍呈環狀強化，延遲期強化環更明顯。肝臟包膜下3枚病灶穿刺活檢，免疫組化：F8-R-Ag（+）、CD31（+）、CD34（+）（圖1E）、CK（+）、HMB45（-）、Ki-67（+2%）、Vimentin（+），最終診斷HEHE。HE染色顯示纖維結締組織異常增生并伴有血管樣結構，上皮樣細胞呈梭形排列，伴有黏液性基質，腫瘤細胞已經破壞肝實質（圖1F）。

圖1 病例1影像（A～B）及病例2影像和術后病理（C～F）圖

病例3，患者女性，49歲，2018年8月腹痛、腹脹1個月余來院就診，體檢無殊。WBC 8.9×109/L，ESR加快。乙肝表面抗原、AFP、CEA均為陰性，CA199為34.6 U/mL，神經特異性烯醇化酶升高。CT平掃肝內多發結節狀稍低密度灶，密度較均勻，無鈣化，較大者約1.2 cm×1.4 cm，多位于包膜下區域，增強后動脈期病灶呈多發環狀輕度強化，靜脈期及延遲期持續中度強化，腹膜后未及腫大淋巴結。該患者誤診為轉移瘤，后經穿刺活檢證實為HEHE。

3例患者HEHE病灶的分布、大小及分型見表1。

表1 3例患者病灶分布及分型

2 討論

HEHE是成人罕見惡性血管性腫瘤，具有低強度侵襲性，常見于30～40歲女性，臨床表現缺乏特異性，預后差別也較大。在一項434例HEHE文獻綜述分析中，83%患者肝內病灶為多發，37%發生在肝臟以外，肺、腹膜、腦、乳腺和腎上腺是最常見部位[1]。Makhlouf等[2]報道137例HEHE中25%的患者沒有任何臨床癥狀，本組病例1在體檢時發現。HEHE起源于肝臟內皮細胞，由嗜酸性細胞、樹突狀細胞和炎細胞組成，分布在黏液或纖維基質上，可以通過免疫組化凝血因子VIII相關抗原來識別，CD34對血管上皮細胞腫瘤具有較高的特異性和敏感性[3]，而AFP和CEA常為陰性。

HEHE分類中多發結節型占80%，大小不等，常位于肝右葉外周區，包膜下占60%[4]，單發病變僅占13%～18%[1]，彌漫型多由結節型進展融合而成，浸潤鄰近肝小葉，本組病例1、2為彌漫型，病例3為結節型。3例中病灶與正常肝實質相比，超聲表現為結節樣低回聲，CT平掃時為圓形或類圓形低密度影，部分中央區域密度更低，由壞死的黏液及致密纖維基質構成，周圍腫瘤細胞增生浸潤，MRI呈稍長T1稍長T2信號。在T2WI序列上病例1中較大病灶中心呈稍低信號，可能是腫瘤浸潤破壞鄰近小血管引起出血、栓塞后形成鈣化及壞死，導致含鐵血黃素沉積引起的順磁效應，周圍主要為微血管密度較高的上皮樣細胞、樹突狀細胞及小血管腔，呈稍長T2信號[5]。直徑小于0.5 cm的病灶T2WI信號均勻，呈稍高信號，推測瘤體內主要為致密排列增生的腫瘤細胞，黏液樣基質及壞死較少[6]。DWI對HEHE敏感性高，病灶實質擴散受限呈高或稍高信號，Okano等[7]和Paolantonio等[8]均認為ADC（表觀彌散系數）圖上中心信號較外周信號高，而DWI周圍高信號考慮與T2的穿透效應有關，因此推薦ADC map圖作為疑似HEHE患者的常規序列用于鑒別診斷，病例3長徑大于2.5 cm的病灶DWI（b值=800 s/mm2）中央區信號強度均較周圍低，表現為“黑色靶征”，與文獻描述一致[9]。有報道病灶長徑在4～5 cm最能反映HEHE的基本病理特征，中央出血壞死、透明或黏液樣變性、纖維化，周圍為分布較為密集的上皮樣腫瘤細胞，能夠解釋ADC圖的內高外低信號特征，本組3例8個范圍內腫瘤病灶周邊富細胞區呈巢索狀生長，微血管密度大，胞質豐富，擴散運動小，ADC值低，中央少細胞區為原始血管成熟度更高的玻璃樣、黏液樣變性及壞死組織，ADC值相對升高。“包膜回縮”被認為是HEHE的重要特征之一，病理基礎是腫瘤內大量纖維組織間質的收縮和周圍未被浸潤肝實質代償性肥大所致[10]，本組中有2個病灶出現“包膜回縮”，其長徑均大于2.5 cm，肝VII段包膜下病灶最大，腫瘤的纖維基質產生收縮反應牽拉臨近包膜引起局部凹陷，回縮最明顯。此征象亦可與肝癌的占位效應相鑒別，但與膽管細胞癌或轉移瘤引起的“包膜回縮”鑒別還需結合其他征象。

動態增強掃描對腫瘤血供特點具有較高的診斷價值，尤其是血管性腫瘤。A型：動脈期周圍結節樣強化，門靜脈期和靜脈期進行性向心性強化；B型：動脈期邊緣強化，門靜脈期和靜脈期對比劑出現洗脫；C型：邊緣輕度強化，動脈期中央有輕中度強化（“反向靶征”），門靜脈期和靜脈期對比劑有/無洗脫。本組6個小病灶（D≤0.2 cm）門靜脈期都是均勻強化，未出現對比劑洗脫征象，歸屬于A型，Zhou等[11]對15例HEHE的MRI強化特征分析后認為對比劑逐漸滲透進入腫瘤內部纖維組織并持續向中央擴展，也符合A型的特征表現，其中慢進慢出型占33%，快進慢出型占67%。李珊珊等[12]認為CT、MRI動態增強掃描呈延遲強化是HEHE的較為典型的影像學表現，少數為動脈期周邊呈顯著強化，靜脈期及延遲期對比劑不消退，呈現由邊緣向中央遞進強化，認為HEHE以A型強化方式為主，不支持B型特征。A、B兩型的共同特征是腫瘤外周灌注充分而中央不足，可能是一種模式的不同階段，與Klinger等[4]研究結果存在差異，可能與種族不同或與HEHE存在不同的亞型有關，本組3例患者中均未發現B型。隨著病灶增長、范圍擴大，強化方式有所不同，3個較大病灶長徑（≥2.5 cm）為周邊延遲強化，對比劑流入中心豐富的纖維硬化基質并濃聚，形成細點狀及網格狀強化，與病理中腫瘤內含有黏液樣膠原纖維基質相對應[13-14]，屬于C型。有文獻報道HEHE增強方式與病灶的大小有關，A、B、C三型強化方式分別占22.2%、22.2%、33.3%[15]，本組病例發現小病灶多呈環形或均勻強化，大病灶多呈漸進性充填式強化。中央區因有大量黏液、透明質酸和腫瘤纖維基質而動脈期不強化或強化不明顯，壞死區不能攝取對比劑呈低信號。腫瘤部分由上皮細胞和樹突狀細胞組成，呈不規則梭形，較大的細胞包漿含有紅細胞管型，類似于印戒狀結構[16]，動脈期呈輕度強化，門靜脈期及延遲期持續性強化，無廓清表現。周圍腫瘤細胞沿著肝竇和中央靜脈、門靜脈等血管間隙生長，基質豐富[17]，與正常肝組織之間形成一圈乏血供區域，增強后呈不強化或低強化帶。基于組織學特點，病灶中央及邊緣增強后呈低信號，其間夾雜環狀高信號強化帶，呈典型“暈征”表現。HEHE的另一個重要表現是2006年Alomari等首次發現的“棒棒糖征”[18]，肝靜脈或門靜脈增強變細且截斷于外周強化明顯中心壞死的病灶邊緣，在肝臟大多數良惡性腫瘤中很少見此征象，常被認為是特征性表現。本組1 例患者多發病灶中可見典型的“棒棒糖”征象，靜脈期及延遲期周緣對比劑持續蓄積，逐漸向中央區擴展遞進，與肝門側肝靜脈相連并使肝靜脈阻塞，提示腫瘤細胞引起肝竇或靜脈系統受浸潤。肺、腹腔淋巴結、腸系膜及大網膜是最常見的轉移部位，3例患者均未發現轉移灶及腹水。

HEHE術前確診率不高，需要與肝轉移瘤、膽管細胞癌、肝血管肉瘤及海綿狀血管瘤鑒別，肝轉移瘤強化方式多樣，與HEHE最易混淆，本組2例最初誤診為轉移瘤，因此密切結合原發惡性腫瘤史顯得尤為重要。膽管細胞癌引起膽管壁增厚，相應膽管腔擴張，CA199常升高。肝海綿狀血管瘤有典型的漸進性向心性強化特征，延遲期呈均勻強化。肝血管肉瘤是高度惡性血管性腫瘤，動脈期不均勻斑片狀強化，門靜脈期及延遲期邊緣對比劑進一步強化，一般不出現消退，不出現“包膜回縮”或“棒棒糖征”。

目前，HEHE手術治療被認為是最佳方案，較肝臟其他惡性腫瘤療效好[19]，病例1由于病灶多發，且部分相互融合，具有一定的侵襲性，術中只對部分病灶進行切除并夾閉供血動脈，考慮到患者一般情況良好，靶向藥物缺失及放化療后反應的不確定性等諸多因素，術后未做任何干預措施，僅定期隨訪觀察。美國對110例成人HEHE的調查隨訪中[20]，5年生存率為67%，復發率為11%，本組病例還在進一步隨訪觀察中。