冠狀動脈微循環(huán)障礙危險(xiǎn)因素及機(jī)制研究進(jìn)展

李威亞 馬歡 耿慶山，

(1.廣東省心血管病研究所，廣東 廣州510080；2.廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州510080)

冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)是指冠狀動脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能受到影響的一系列臨床癥狀，冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)微血管擴(kuò)張可使冠狀動脈血流量增加五倍[1]，通常在冠狀動脈造影正常且無其他疾病的情況下，CMD是導(dǎo)致心肌缺血的原因。CMD影響50%的慢性冠狀動脈綜合征患者以及20%的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，并與主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率增加相關(guān)。在2019年美國心臟協(xié)會會議上發(fā)表的ISCHEMIA研究表明：中度缺血的穩(wěn)定性冠心病患者中血運(yùn)重建并未像預(yù)期的那樣減少M(fèi)ACE的發(fā)生。說明可能有血運(yùn)重建所不能解決的CMD問題在阻礙冠心病患者的預(yù)后變好[1]。

冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)是由冠狀動脈毛細(xì)血管床(直徑<10 μm)、前小動脈(直徑100～400 μm)和微小動脈(直徑<100 μm)組成的[2]，冠狀動脈造影目前雖被認(rèn)為是檢測冠狀動脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，但可檢測的范圍僅限于5%的冠狀動脈樹，其余95%冠狀動脈微循環(huán)無法顯現(xiàn)。冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)和微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)是兩種評價(jià)CMD的有效方法。CFR指冠狀動脈在最大充盈狀態(tài)與基線狀態(tài)下的血流量之比，是反映大、小血管缺血的綜合生理指標(biāo)，在無阻塞性冠狀動脈疾病的情況下是CMD的無創(chuàng)性標(biāo)志物。IMR是指峰值血流通過靶血管時(shí)的最小微循環(huán)阻力。可較為準(zhǔn)確地單獨(dú)反映微循環(huán)情況且不受心外膜狹窄及側(cè)支循環(huán)的影響。

由于冠狀動脈微循環(huán)不能通過冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影檢查明確，使得CMD易漏診，患者輾轉(zhuǎn)就診、醫(yī)療資源浪費(fèi)，并增加患者未來心血管事件和反復(fù)再入院風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)影響患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的癥狀改善率及預(yù)后。因此對于CMD的研究就顯得尤為重要，現(xiàn)對冠狀動脈微循環(huán)的危險(xiǎn)因素及其初步機(jī)制進(jìn)行綜述，見表1、表2。

表1 微循環(huán)結(jié)構(gòu)障礙引起CMD

表2 微循環(huán)功能障礙引起CMD

1 高血壓

高血壓通過使冠狀動脈微循環(huán)的功能和結(jié)構(gòu)改變，降低CFR、增大IMR，導(dǎo)致CMD。

1.1 結(jié)構(gòu)方面

高血壓通過微血管阻力動脈內(nèi)向重構(gòu)、內(nèi)皮損傷和微血管疏松，造成終末小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管的缺失，引發(fā)微血管重構(gòu)[3]。其中內(nèi)皮損傷較為重要，高血壓可通過減少一氧化氮釋放、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活、同型半胱氨酸升高和增強(qiáng)炎性反應(yīng)等多種途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞[4]。由于人的冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)難以直接觀察，許多研究常用皮膚、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管代替。研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者更易有皮膚、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度明顯降低、非灌注區(qū)顯著增多，且活體毛細(xì)血管鏡檢查發(fā)現(xiàn)其毛細(xì)血管更稀疏[5]，說明高血壓導(dǎo)致毛細(xì)血管缺失。高血壓患者ACS患病率遠(yuǎn)高于血壓正常者，ACS患者凝血功能會過度激活導(dǎo)致原位血栓形成，在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療過程中血栓破壞釋放不穩(wěn)定斑塊和微小血栓形成的異位堵塞也會增高微循環(huán)阻力，同時(shí)心肌缺血再灌注過程中釋放氧自由基會使血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫，阻塞微血管，進(jìn)一步加重CMD。

1.2 功能方面

高血壓患者交感神經(jīng)過度興奮，這又會反過來加重高血壓，二者相互影響，最終導(dǎo)致心肌肥大和纖維化，使微血管阻力增加[6]，切除高血壓大鼠頸交感干會使心肌纖維化程度下降。Sun等[7]發(fā)現(xiàn)高位交感神經(jīng)阻滯組大鼠較對照組心肌毛細(xì)血管密度更高，心肌局灶性壞死和毛細(xì)血管痙攣明顯改善。交感神經(jīng)升高血壓的同時(shí)會加快心率使心臟舒張期縮短，降低冠狀動脈血流量影響微循環(huán)。一項(xiàng)研究對200例未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者在基線和以最佳血壓控制3年后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)3年后這些患者冠狀動脈微循環(huán)功能、動脈僵硬均較基線水平改善[8]。在高血壓前期，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活也增加了血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的冠狀動脈循環(huán)中的血管收縮[9]。高血壓與冠狀動脈微循環(huán)相互作用，二者均可促使另一方的形成和發(fā)展，形成惡性循環(huán)。對長期高血壓患者應(yīng)定期評價(jià)其冠狀動脈微循環(huán)功能，非阻塞性冠心病合并高血壓患者被認(rèn)為是心臟微循環(huán)評估的重點(diǎn)對象。

2 糖尿病

糖尿病病變主要涉及微小血管，是CMD的主要危險(xiǎn)因素。長期高血糖通過促進(jìn)一氧化氮合成減少或活性降低、活性氧增加、內(nèi)皮素合成增加、血管內(nèi)皮生長因子激活和炎癥活性升高等機(jī)制引起微循環(huán)血管基膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生和微血管扭曲變形(麻花狀、交叉狀)，導(dǎo)致管腔狹窄和血流變慢，同時(shí)在其他代謝、神經(jīng)和激素等因素刺激下血細(xì)胞發(fā)生聚集，變形能力下降，進(jìn)一步減緩血流速度，最終造成微血栓形成、微血管閉塞，發(fā)生微循環(huán)功能障礙[10]。在糖尿病患者中，由于上述原因?qū)е碌难苓\(yùn)動異常及CFR減少是糖尿病患者CMD發(fā)生的一個(gè)標(biāo)志，長期糖尿病患者冠狀動脈自身調(diào)節(jié)和微血管舒張功能受損逐漸加重，并在疾病后期演變成為結(jié)構(gòu)性微血管損傷[11]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病會通過上述機(jī)制損害有重度主動脈瓣狹窄合并冠狀動脈非阻塞患者的冠狀動脈微血管功能[12]。糖尿病會導(dǎo)致治療性新生血管的增幅降低，從而破壞心臟微血管的穩(wěn)定性，造成心肌血流量降低和毛細(xì)血管密度減小[10]。在一項(xiàng)對年輕無并發(fā)癥的1型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)皮膚微循環(huán)功能不受年齡、病程或代謝控制，即可能在年輕無并發(fā)癥的1型糖尿病患者中，糖尿病對微循環(huán)的影響并不大[13]。糖尿病誘發(fā)CMD可能存在性別的差異，一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病并發(fā)癥的前瞻性隊(duì)列研究在校正了吸煙、血脂等因素后發(fā)現(xiàn)患有2型糖尿病的男性比女性更容易出現(xiàn)微血管并發(fā)癥[14]，但在誘發(fā)CMD方面是否也存在這種關(guān)系值得探索。

糖尿病是CMD的誘因，內(nèi)皮功能障礙作為媒介導(dǎo)致CMD也促進(jìn)了從糖尿病前期到糖尿病的進(jìn)展[10]，糖尿病與CMD同樣互為因果，對于長期糖尿病患者預(yù)防并篩查CMD是必要的。

3 肥胖和高脂血癥

隨著生活水平的提高，肥胖和高脂血癥的人群占比越來越大，肥胖是CMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-16]，肥胖和高脂血癥常共存。二者影響冠狀動脈微循環(huán)的主要機(jī)制如下。血管狹窄或閉塞：血管內(nèi)脂質(zhì)滯留會引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破壞、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血小板激活和血栓形成，造成血管狹窄或閉塞[17]。肥胖者的離體小動脈對內(nèi)皮激動劑擴(kuò)張反應(yīng)不佳，即更容易產(chǎn)生狹窄[15]。血管收縮劑的影響增強(qiáng)：肥胖者本身交感神經(jīng)增強(qiáng)，脂肪細(xì)胞衍生的游離脂肪酸和瘦素導(dǎo)致腎上腺素增加，進(jìn)一步興奮交感神經(jīng)[9]，同時(shí)內(nèi)皮也通過釋放強(qiáng)有力的血管收縮因子內(nèi)皮素-1造成血管狹窄[18]。血管疏松：高脂肪飲食會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、氧化應(yīng)激和血管疏松[19]，毛細(xì)血管中有一種與血管平滑肌細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞類型——周細(xì)胞，它受到高血糖和高膽固醇血癥的刺激后會與內(nèi)皮脫離，導(dǎo)致內(nèi)皮凋亡、毛細(xì)血管稀疏。

以上機(jī)制共同引發(fā)CMD。Wu等[20]對8例重度高膽固醇血癥患者的研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白分離可立即改善冠狀動脈微血管功能，增加心肌灌注，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能正常化。另一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)有微血管損傷的患者均有較高的血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平，且低密度脂蛋白是微血管損傷的獨(dú)立預(yù)測因子[21]。肥胖大鼠20周齡后心內(nèi)膜下毛細(xì)血管密度開始增加，但這種增加在40和60周齡時(shí)消失，說明可能肥胖時(shí)心臟毛細(xì)血管密度最初增加，隨著肥胖狀態(tài)的發(fā)展才變得稀疏。檢查人類內(nèi)皮功能的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方法是評估血流誘導(dǎo)的擴(kuò)張，多項(xiàng)研究已證明它在肥胖受試者中存在損害[22]，有證據(jù)表明CFR隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加而降低，肥胖患者較高體質(zhì)量指數(shù)導(dǎo)致冠狀動脈微血管功能惡化，與CMD獨(dú)立相關(guān)[16，23]。未來研究應(yīng)該更多集中在處于哪個(gè)適當(dāng)?shù)捏w質(zhì)量指數(shù)或血脂范圍更有益于血管健康，持續(xù)多久的肥胖會導(dǎo)致CMD的發(fā)生以及減肥降脂是否會使得CMD得到改善。

4 衰老

衰老通過氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙引起CMD，CFR可反映微循環(huán)在心臟做功增加時(shí)適應(yīng)血液需求的能力，衰老與最小微血管阻力進(jìn)行性增加有關(guān)，且進(jìn)一步損害CFR[24]。Ramandika等[25]發(fā)現(xiàn)年齡是CFR的決定因素并呈負(fù)相關(guān)，但本試驗(yàn)納入樣本量較少(n=76)。與衰老相關(guān)的這種微血管功能損害使冠狀動脈微循環(huán)數(shù)量減低、新生血管減少[26]，微血管減少會導(dǎo)致CMD。非充血狀態(tài)下的微血管阻力不隨年齡增長而改變，避免劇烈運(yùn)動以及情緒過激可能對老年人更有益。

5 性別

由于精神應(yīng)激、自主神經(jīng)和內(nèi)分泌功能障礙等獨(dú)特因素，女性可能更容易有血管運(yùn)動及內(nèi)皮功能障礙[27]。在幾項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，先兆子癇、反復(fù)流產(chǎn)(≥2)和妊娠相關(guān)并發(fā)癥等產(chǎn)科病史可能損傷冠狀動脈結(jié)構(gòu)[16]。另外雌激素缺乏也被認(rèn)為是CMD的危險(xiǎn)因素，因此中年和圍絕經(jīng)期婦女更應(yīng)考慮到CMD可能。對心肌梗死大鼠適應(yīng)性動脈生成范圍的研究提示雄性大鼠可能在心肌梗死后更易產(chǎn)生適應(yīng)[28]。但一項(xiàng)對CMD患者的研究在5年的隨訪中，女性的MACE顯著低于男性(1.1% vs 5.5%，P=0.017)，即女性延遲性病變的長期臨床結(jié)果更好[29]，性別對CMD長期結(jié)局與預(yù)期相反這一結(jié)論尚需更多研究佐證。

6 吸煙

香煙中的一氧化碳、焦油、血栓素和尼古丁等有害成分通過氧化應(yīng)激、破壞心臟自主神經(jīng)功能平衡、加重炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂等方式誘發(fā)CMD。無論主動吸煙還是被動吸煙都與冠狀動脈內(nèi)皮功能損害有關(guān)。吸煙可能通過降低Na+-K+-ATP酶活性導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)失調(diào)和過度缺血的發(fā)生[30]。多項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)吸低焦油、低尼古丁香煙對CFR的損害與抽普通香煙一樣嚴(yán)重，重度吸煙和輕度吸煙者引起冠心病的差異也很小，唯一安全的就是不吸煙[31]。越來越多吸薄荷醇香煙的女性吸煙者，薄荷醇香煙占據(jù)了美國1/4的市場，薄荷醇香煙會抑制尼古丁代謝，增加全身暴露在香煙煙霧毒素中的時(shí)間，其對冠狀動脈微血管功能與普通香煙有相似的急性損害作用。電子煙常被吸煙者作為香煙的無害替代品，研究發(fā)現(xiàn)吸24 mg的電子煙能顯著降低吸煙者在吸煙期間和吸煙后的手部微循環(huán)[32]。吸煙所導(dǎo)致的重大不良心血管病事件可能不是一蹴而就的，冠狀動脈微循環(huán)障礙可能是其中的媒介，逐步累積的CMD致使MACE。

7 心理因素

抑郁、焦慮等越來越普遍，心理因素通過自主神經(jīng)功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、平滑肌功能亢進(jìn)和內(nèi)皮功能障礙等導(dǎo)致血管反應(yīng)性異常繼而誘發(fā)CMD[33]。女性對心理壓力更敏感，患壓力相關(guān)精神障礙的比例是男性的兩倍，更易受到精神壓力影響繼而引發(fā)冠狀動脈血管運(yùn)動異常和微血管疾病[34]。合并抑郁焦慮的女性應(yīng)更關(guān)注其冠狀動脈微循環(huán)功能，且精神壓力應(yīng)當(dāng)作為病情評估的一部分。

8 炎癥狀態(tài)

患有慢性炎癥和自身免疫性疾病的患者，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸道疾病、牛皮癬和牙周炎等，可能通過炎癥造成CMD。炎癥狀態(tài)的高敏C反應(yīng)蛋白較高與CFR顯著降低有關(guān)，與微血管功能障礙程度之間存在相關(guān)性[35]。SLE患者再灌注時(shí)微血管反應(yīng)遲鈍，表明SLE損傷微血管[36]。強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的CFR低于對照組，活動性炎癥性腸病期間，CFR也顯著降低[37]，其他諸多危險(xiǎn)因素引起CMD的過程中多有炎癥共同參與。

9 其他

原發(fā)性血小板增多癥和真性紅細(xì)胞增多癥患者會出現(xiàn)CFR異常，且CMD患病率顯著上升[38]。母體營養(yǎng)減少誘導(dǎo)的宮內(nèi)生長受限的狒狒后代更容易產(chǎn)生毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)稀疏，說明營養(yǎng)不良可能也會引起微血管功能障礙[39]。高溫、噪聲、職業(yè)緊張和倒班等也是導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙的危險(xiǎn)因素，但對CMD影響尚未可知[40]。

10 小結(jié)

CMD發(fā)病率高，但因起病隱匿、檢測技術(shù)復(fù)雜和經(jīng)濟(jì)成本高等原因，其臨床檢出率并不高。且CMD與其他心血管疾病相互影響[1]，須引起臨床重視。CMD危險(xiǎn)因素較多，對于已明確的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、肥胖、高脂血癥、衰老、吸煙和炎癥等應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步明確機(jī)制并加以預(yù)防，對于其他如女性、心理因素、特殊疾病以及職業(yè)相關(guān)可疑危險(xiǎn)因素需規(guī)模更大的研究以及流行病學(xué)數(shù)據(jù)來支持，部分重要危險(xiǎn)因素引發(fā)CMD機(jī)制異同比較見表3。明確機(jī)制、研究并控制危險(xiǎn)因素對于心血管相關(guān)疾病的診斷和預(yù)防具有重要意義，但仍有很長一段路要走。

續(xù)表