不同抗高血壓藥心血管事件的風險評價：基于貝葉斯模型的網狀薈萃分析

裴瑛 陳建淑 張好東 寇城坤 余靜

(蘭州大學第二醫院心血管內科/高血壓中心，甘肅 蘭州730000)

高發病率及患病率導致高血壓成為全球關注的健康問題之一。據估計，至2025 年，全球高血壓患者的數量將增加15%～20%，達到15億人[1]，高血壓患者自我管理以及預后較差[2]。 高血壓所引起心血管事件發生率亦居高不下，針對心血管事件，不同抗高血壓藥具有不同程度的預防效能[2]。目前常用抗高血壓藥有血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)、利尿劑(diuretic，DIU)和β受體阻滯劑(β-blocker，BB)，國內外對于各種抗高血壓藥的安全性與療效已有較多研究[3-4]，但比較不同種抗高血壓藥對心血管事件風險影響的研究較少。

高血壓是常見不良心血管事件的重要危險因素，其中包括卒中、心肌梗死、心力衰竭和腎功能衰竭等[2]。系統綜述顯示，抗高血壓藥治療在降低心血管疾病發病率和死亡率方面已被證實有獲益[5]。較多傳統meta分析研究某兩種藥物降低心血管風險事件比較[6-7]，筆者想知道不同類型抗高血壓藥對不良心血管事件的影響，網狀meta分析具有研究多種藥物相互比較的優勢。本研究使用貝葉斯模型為基礎，對已發表的文獻進行分析，對不同抗高血壓藥發生心血管事件風險(心肌梗死、卒中、心血管死亡、心力衰竭、冠心病和心律失常)進行直接及間接比較。目前針對高血壓患者的治療主要目的是減少不良事件發生，改善患者預后，從而使降壓治療在不同程度降低高血壓患者不良事件及死亡的風險[8]。本研究期望在伴或不伴有多種并發癥以及合并癥的高血壓患者中，合理選擇抗高血壓藥達到降壓目標值的同時降低心血管事件發生風險。

1 資料與方法

1.1 數據來源

1.1.1 檢索策略

通過檢索PubMed、Embase和Cochrane Library數據庫截至2020年10月的已發表文獻，檢索時應用“hypertension”AND“antihypertensive agents”OR“angiotensin-converting enzyme inhibitors OR captopril OR enalapril OR moexipril OR benazepril OR fosinopril OR ramipril OR cilazapril OR lisinopril OR imidapril OR benazepril OR perindopril OR quinapril OR trandolapril”OR“angiotensin receptor inhibitors OR valsartan OR eprosartan OR telmisartan OR losartan OR irbesartan OR candesartan OR alisartan”OR“calcium channel blockers OR verapamil OR diltiazem OR nifedipine OR nicardipine OR isradipine OR felodipine OR amlodipine OR nisoldipine OR clevidipine OR nimodipine”OR“diuretics OR chlorothiazide OR hydrochlorothiazide OR bendroflumethiazide OR polythiazide OR methyclothiazide OR chlorthalidone OR metolazone OR indapamide OR xipamide OR furosemide OR spironolactone”OR“β-blocker OR propranolol OR atenolol OR metoprolol tartrate OR metoprolol succinate OR bisoprolol OR labetalol OR sotalol OR carteolol OR nadolol OR penbutolol OR pindolol OR timolol OR acebutolol OR betaxolol OR celiprolol OR esmolol OR bucindolol OR nevibolol”AND“randomized controlled trial”等主題詞和關鍵詞，沒有語言限制。

1.1.2 納入標準和排除標準

納入標準：隨機對照試驗；研究對象為原發性高血壓患者；研究對象年齡≥18歲；研究對象非妊娠及備孕狀態；試驗組及對照組使用上述五類抗高血壓藥進行降壓治療或者安慰劑(placebo，PLA)治療；隨訪時間≥12個月；具有心血管事件相關風險報道(心肌梗死、卒中、心血管死亡、心力衰竭、冠心病和心律失常)。

排除標準：非隨機對照研究，例如敘述性綜述、隊列研究等；任意兩類藥物的聯合治療研究；研究對象為繼發性高血壓患者；無法提取相關數據；重復的研究。

1.2 數據提取與質量評估

所有文獻均導入EndNote X9軟件進行文獻篩選和管理，刪除重復文獻后，由兩名研究者分別獨立瀏覽每一篇文獻的標題和摘要，判斷文獻合格性；若摘要和標題無法判斷其合格性，需下載全文進一步評判合格性；如二人判定不一致需協商解決，仍不一致與上級研究者共同協商，直到達到一致為止。除上述系統檢索以外，交叉檢索會作為補充檢索防止潛在合格文獻遺漏，交叉檢索即通過合格文獻和綜述類文獻檢查是否有遺漏。所有不合格文獻需在EndNote中標記出不合格的理由，用于流程圖的制作。兩名研究者從符合文獻中獨立提取數據，并相互進行核對，上級研究者對數據再次進行檢驗。提取的數據主要包括作者發表年份、總樣本量、發生心血管風險事件數、平均年齡、收縮壓、舒張壓、隨訪時間和抗高血壓藥類型。根據Cochrane風險偏倚評估工具對比各項研究的研究設計、隨機分配方法、分配隱藏方式、參與者以及試驗者盲法、結果評估盲法、結局數據完整性以及是否報告等[9]，本研究操作流程均遵循國際公認的系統綜述與meta分析報告規范(PRISMA)[10-11]。

1.3 統計學方法

本研究運用Stata/SE 15.1軟件制作不同治療措施直接比較網絡圖，并采用ADDIS軟件進行貝葉斯模型網狀meta計算，運用馬爾可夫鏈蒙特卡羅隨機效應模型[12]，檢驗過程中模型鏈值為4，退火值為20 000，迭代值為50 000，每次檢測步長為10，推斷樣本為10 000，初始值為2.5。二分類變量采用相對危險度(RR)和95%CI。P<0.05表示差異具有統計學意義。每項研究結果之間的異質性用卡方檢驗(檢驗水平為α=0.1)。具體步驟如下：(1)如果研究間無統計學異質性或異質性較小(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應模型進行分析；(2)如果異質性較大(I2>50%，P<0.1)，則進一步通過敏感性分析確定異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索式首次檢索出4 869篇文獻，通過閱讀文章全文，結合納入與排除標準，最終納入32篇文獻，具體檢索流程如圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

對最終所納入文獻進行質量評估(圖2)，32篇文獻偏移風險小，均為高質量隨機對照臨床試驗，可納入薈萃分析。

圖2 研究偏倚風險總結

2.2 納入的研究基本特征

最終納入32篇文獻，均為隨機臨床對照試驗，平均隨訪時間為48.08個月；患者年齡均值為64.21歲。納入試驗患者基線收縮壓均值為161.13 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒張壓均值為91.85 mm Hg。各項研究基線特征見表1[13-44]。

表1 納入研究文獻基線特征表

2.3 網狀分析結果

隨機效應模型因子接近于0，各個研究之間具有一致性。隨機效應標準差=0.27(95%CI0.17～0.40)與不一致性標準差=0.10(95%CI0.01～0.39)顯示各研究之間異質性較低，所有P值均大于0.05，表示直接與間接比較差異無統計學意義，可將數據進行直接與間接比較。使用Stata/SE 15.1統計軟件分析出網絡圖(圖3)，由圖可見納入研究中CCB類研究最多，CCB與ACEI相互比較相關研究最多，缺乏ARB與ACEI直接比較研究，PLA作為對照組研究最少。每項研究結果之間的異質性兩兩比較結果如圖4所示。

圖3 不同抗高血壓藥發生事件研究網絡圖

圖4 傳統meta分析直接比較結果

ACEI與ARB(RR=0.95，95%CI0.70～0.96)，BB(RR=0.78，95%CI0.60～0.88)，CCB(RR=0.88，95%CI0.56～0.71)以及DIU(RR=0.91，95%CI0.34～0.87)相比，具有降低心血管事件風險的能力；本研究五類藥物中BB發生心血管事件風險最大[ACEI(RR=1.29，95%CI0.30～0.45)，ARB(RR=1.22，95%CI0.65～0.76)，CCB(RR=1.13，95%CI1.12～1.92)，DIU(RR=1.17，95%CI0.35～0.59)]；與PLA相比，其他五類藥物均有減少心血管事件發生的作用。

本研究所有治療措施發生心血管事件風險通過等級概率矩陣圖可直觀表現，結論仍依據表2信息。在降低發生心血管事件風險排序中ACEI排第1的概率為55%，排第2的概率為26%；ARB排第1的概率為29%，排第2的概率為31%；CCB與DIU排第3的概率相似，分別為32%與28%，但CCB排第4的概率為39%；BB排第5的概率最大，為51%。以上結果僅為統計學差異。

表2 5種抗高血壓藥發生心血管事件風險的網狀meta分析輸出結果[RR(95%CI)]

3 討論

本研究使用貝葉斯模型為基礎進行網狀meta分析，發現ACEI與ARB、BB、CCB和DIU相比具有降低心血管事件風險的效益；其次是ARB；在五類藥物比較中，BB降壓治療中發生心血管事件的風險相對較高。

網狀meta分析是傳統meta分析的一種特殊類型，相比傳統meta分析，網狀meta分析具有比較多種干預措施的優勢，可以直接或間接地比較不同臨床隨機對照研究、不同類型藥物(包括PLA等)的差異，在循證醫學方面有較高參考價值[45-46]。本研究在此基礎上運用網狀meta分析對不同抗高血壓藥心血管事件發生風險進行評估及排序，以期得出可以指導臨床的較佳選擇。

本研究結果與前人所報道結果一致。Wei等[47]運用頻率法網狀meta分析實現對治療高血壓藥物預防心血管事件差異的研究，ACEI預防心血管事件以及卒中的作用最佳。Suchard等[48]表明DIU在減少心血管事件方面較其他類抗高血壓藥更強，這與本研究結論相悖，差異性可能來自于研究設計不同。Borhani等[15]研究結果顯示CCB(依拉地平)與DIU(氫氯噻嗪)相比心血管事件發生率有所增加。GLANT研究組[20]認為ACEI與CCB二者在減少心血管事件方面差異無意義。Collier等[17]研究發現無論老年患者還是青年患者，CCB治療比BB更能降低心血管事件發生風險。Dahl?f等[18]認為ARB與BB相比，ARB能降低心血管事件發生以及死亡風險。本研究與前二者研究結論一致，BB在預防心血管風險事件方面能力欠佳。Tatti等[35]研究發現ACEI比CCB治療患者發生重大心血管事件的風險顯著降低。Estacio等[36]研究結果與此結論相似，進一步支持本研究結果。Brown等[16]認為藥物選擇可以根據耐受性和血壓反應而不是長期安全性或有效性來決定。實際上即使在不同抗高血壓藥間預防心血管事件風險差異較小，認為高血壓患者有較多其他并發癥或合并癥(例如糖尿病、心力衰竭等)時，高血壓藥物如何選擇仍需慎重。

ACEI與ARB 均作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統，而ACEI 可作用于緩激肽系統，增強緩激肽血管擴張作用，因此增加ACEI的優勢。ACEI尤為適用于高血壓合并冠心病、心力衰竭及糖尿病等患者[49]。BB的降壓作用與其作用于交感神經而減少心排血量，抑制腎素釋放和血管緊張素Ⅱ合成，減緩心率，阻斷突觸前β受體從而減少去甲腎上腺素釋放，應激時兒茶酚胺釋放引起升壓反應等作用有關[50]。此前有meta分析對BB發生心血管事件風險提出質疑[51]，臨床單獨使用BB降壓較少，本研究再次得出結果發現BB降低心血管事件風險能力較差。

4 總結

本研究探討五類抗高血壓藥心血管事件風險差異，結果認為ACEI具有較強的降低心血管事件風險的作用，其中CCB、ARB和DIU三類藥物間差異較小，BB發生心血管事件的風險較高。ACEI在臨床投入使用幾十年，基于其有效性、安全性、經濟性和適用性，許多指南仍然是一線優先推薦?，F臨床較少推薦BB單獨用于降壓治療，但指南也認可BB優先使用于高血壓合并心力衰竭、心絞痛和心肌梗死等[52]。鑒于相關薈萃分析較多，本研究采用新研究方法——貝葉斯模型法，再次驗證相關結論。本研究具有局限性，較多因素需要進一步探討。