應(yīng)重視伊伐布雷定對(duì)心血管疾病心率的控制

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

近些年來循證證據(jù)表明，心率不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)標(biāo)志，更應(yīng)被當(dāng)作重要的危險(xiǎn)因素予以重視。特別是在慢性心衰領(lǐng)域，心率已經(jīng)成為心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心率與心血管疾病關(guān)系密切，但在臨床實(shí)踐過程中卻一直未得到相應(yīng)重視。我國心衰患者出院時(shí)及門診期間的心率控制均不理想。China-HF研究結(jié)果顯示，我國心衰患者出院時(shí)平均心率為83bpm，β受體阻滯劑使用率為70%，平均使用劑量不到目標(biāo)劑量的20%。

病例

張先生，69歲，某大學(xué)退休教師。高血壓12年，一直服用絡(luò)活喜治療，血壓控制良好，但是心室率一直較快（80次/分左右）。曾經(jīng)做過多項(xiàng)（如血糖、甲狀腺等）檢查，均未發(fā)現(xiàn)心跳快的原因，醫(yī)生也未給予任何藥物治療。5年前因突發(fā)急性前壁心肌梗死于左前降支及右冠狀動(dòng)脈各放置一個(gè)支架。因心跳快，醫(yī)生給予倍他樂克25mg，BID治療，心室率有所下降，但仍在75-80次/分。兩年前因活動(dòng)后心悸、胸悶、胸憋、氣短，到醫(yī)院檢查心電圖示竇性心律，心室率100次/分，陳舊性前壁心肌梗死，下壁及前壁T波倒置。心臟超聲心動(dòng)圖示LVEF35%，左心房、左心室大，輕度-中度二尖瓣返流，高脂血癥。診斷竇性心動(dòng)過速、高血壓、陳舊性前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、高脂血癥。給予絡(luò)活喜、阿司匹林、立普妥、魯南欣康、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪及倍他樂克（50mg/bid）治療。張先生自從服用加大劑量的倍他樂克后心率可以達(dá)到70次/分左右，但是感到乏力、活動(dòng)后出虛汗、納呆等不適。醫(yī)生不得不調(diào)整倍他樂克劑量（31.5mg/bid），患者乏力等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但是心室率達(dá)80-86次/分。每次與愛人外出遛彎，就會(huì)感到心悸、心慌、氣短。為了減慢心室率，醫(yī)生給予地高辛治療，心室率控制在80次/分左右。一天，該患者找筆者看病，當(dāng)?shù)弥淝闆r后，筆者建議他停服地高辛及絡(luò)活喜，服用伊伐布雷定及福辛普利治療。他問筆者，絡(luò)活喜自己已服用多年，血壓一直控制滿意，為什么要停用？地高辛是心力衰竭的主藥，而且可以降低心室率，為什么建議停服？筆者告訴張先生，他所患的心力衰竭是收縮功能低下心力衰竭，福辛普利、倍他樂克及螺內(nèi)酯是國內(nèi)外指南公認(rèn)的治療方法，稱為黃金三角，三種藥物合用有益于改善心衰患者預(yù)后。目前國內(nèi)外指南均不主張地高辛應(yīng)用于心衰伴竇性心律的患者，因?yàn)槠淇梢栽黾有乃セ颊咚劳雎省Ｒ练ゲ祭锥瓤梢詼p慢心率，又不會(huì)產(chǎn)生β受體阻滯劑的抑制心肌收縮力和減慢心內(nèi)傳導(dǎo)的作用，它與倍他樂克合用，可以有效降低心室率。這也是當(dāng)前國內(nèi)外心衰指南一致推薦的降低心衰患者心室率的方法。經(jīng)過筆者的耐心解釋，張先生終于同意筆者的建議。針對(duì)張先生的情況，筆者建議他服用伊伐布雷定劑量為5mg，2次/d，進(jìn)餐時(shí)服用。一個(gè)月后張先生再次來到筆者門診，十分高興地告訴筆者，目前他的心室率控制在65次/分左右，每一天都和愛人一起去公園遛彎，且沒有什么不適，這是自己以往不敢想的事情。

教訓(xùn)

①ACEI、β受體阻滯劑及螺內(nèi)酯是治療收縮功能低下性心力衰竭的最佳藥物，堪稱黃金三角，能夠有效改善心衰患者預(yù)后。在心衰診治過程中，千萬不要忘記應(yīng)用。

②近些年來，地高辛治療心力衰竭的地位已經(jīng)明顯降低了，我國心力衰竭指南應(yīng)用洋地黃類藥物指征如下：適用于已經(jīng)應(yīng)用利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續(xù)有癥狀的LVEF＜40%的心衰患者，尤其適用于心衰合并心室率快的房顫患者。適用于竇性心律、LVEF≤45%、不能耐受β受體阻滯劑的患者。不推薦地高辛用于射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者，除非房顫伴快速心室率，β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑有禁忌或不能耐受的患者。

③伊伐布雷定是特異性竇房結(jié)If通道抑制劑，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用可進(jìn)一步改善心衰癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。

心率不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)標(biāo)志，更應(yīng)被當(dāng)作重要的危險(xiǎn)因素

心率與心血管病關(guān)系密切，卻一直未得到相應(yīng)重視。諸多流行病學(xué)和臨床研究顯示，心率與多種心血管疾病預(yù)后相關(guān)。但傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，心率僅為“交感激活”窗口，是心血管疾病的危險(xiǎn)標(biāo)志，而非獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。這主要?dú)w因于臨床一直缺乏“單純干預(yù)心率”的有效手段，無法評(píng)估“單純降低心率”的臨床獲益。β受體阻滯劑雖可減慢竇性心率，但由于該類藥物還有很多其他作用，如拮抗交感活性、降低心肌收縮力等，因此β受體阻滯劑的臨床獲益不能僅歸因于單純心率降低。BEAUTIFUL研究前瞻性檢驗(yàn)靜息心率在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的預(yù)測價(jià)值。其結(jié)果為靜息心率≥70次/分，患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加34%，心衰入院風(fēng)險(xiǎn)增加53%，因心肌梗死入院風(fēng)險(xiǎn)增加46%，血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)增加38%；靜息心率每增加5次，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)則增長8%。這提示，靜息心率增快具有心血管事件預(yù)測價(jià)值。另一項(xiàng)是應(yīng)用伊伐布雷定單純降低心率作為臨床研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心率與心血管事件呈“J”型曲線，即靜息心率為60-69次/分者，終點(diǎn)事件發(fā)生率最低；靜息心率＞70次/分或＜50次/分者，死亡率明顯增加。CIBISⅡ研究亦顯示，與基線心率＞84次/分組相比，基線心率＜72次/分組心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%。這一項(xiàng)研究表明了伊伐布雷定作為特異性選擇性竇房結(jié)If電流抑制劑，使“單純降低心率”第一次成為可能。爾后進(jìn)行的大量臨床研究均表明靜息心率與心血管事件具有相關(guān)性，靜息心率增快具有心血管事件預(yù)測價(jià)值。適度降低心血管疾病患者心室率，有益于改善心血管疾病患者預(yù)后。

表1 伊伐布雷定藥物相互作用

伊伐布雷定藥理作用

該藥是一種口服、特異性If電流阻滯劑。If電流是參與竇房結(jié)細(xì)胞四期自動(dòng)去極化的主要離子流，伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率。由于心率減緩，舒張期延長，冠狀動(dòng)脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。伊伐布雷定是過去20年內(nèi)心血管疾病治療中最顯著的進(jìn)展之一，該藥是首個(gè)純粹的降心率因子、首個(gè)選擇性特異性If抑制劑，選擇性作用于竇房結(jié)，而對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無影響。伊伐布雷定與其他負(fù)性頻率藥物（如β-阻滯劑及鈣離子拮抗劑）不同，伊伐布雷定對(duì)心臟和血管內(nèi)的其他通道沒有作用，沒有負(fù)性肌力及血管擴(kuò)張的作用，也不影響心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)。它既可以減慢心率又不會(huì)產(chǎn)生β受體阻滯劑的抑制心肌收縮力和減慢心內(nèi)傳導(dǎo)的作用，對(duì)心室復(fù)極無影響。其抗心力衰竭治療的作用靶點(diǎn)是影響靜息心率的竇房結(jié)細(xì)胞膜通道。臨床研究還表明在心衰急性發(fā)作血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后啟用伊伐布雷定，可改善心衰癥狀，有助于上調(diào)β受體阻滯劑劑量，讓更多患者平穩(wěn)度過易損期。在傳統(tǒng)藥物基礎(chǔ)上早期啟動(dòng)并長期聯(lián)用伊伐布雷定，可進(jìn)一步降低心衰患者再入院率和死亡率。

指南是如何規(guī)范伊伐布雷定用于心衰的治療

伊伐布雷定用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）已經(jīng)得到了國內(nèi)外指南的一致推薦?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》明確推薦：NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)、LVEF≤35%的竇性心律患者，合并以下情況之一可加用伊伐布雷定：①已使用ACEl/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，β受體阻滯劑已達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，心率仍≥70次/分（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）；②心率≥70次/分，對(duì)β受體阻滯劑禁忌或不能耐受者（Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù)）。

對(duì)于心衰患者使用伊伐布雷定，國內(nèi)外指南還提出了詳細(xì)的指導(dǎo)意見：①慢性HFrEF起始應(yīng)用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯時(shí)，如患者靜息心率明顯增快（≥80次/分）而患者情況又不允許遞增β受體阻滯劑的劑量，此時(shí)β受體阻滯劑的劑量可以視為當(dāng)時(shí)狀態(tài)下的最大耐受劑量，伊伐布雷定可以早期聯(lián)用，以控制心率和改善心功能，也有利于后續(xù)上調(diào)β受體阻滯劑的劑量。②對(duì)于心衰易損期的患者，β受體阻滯劑劑量不能過快上調(diào)，聯(lián)合使用伊伐布雷定可以使患者盡快達(dá)到心率管理的目標(biāo)，也有助于患者盡早進(jìn)入代償和穩(wěn)定狀態(tài)。③急性心衰患者在端坐呼吸緩解、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定、并停用靜脈利尿劑和血管活性藥物后，即進(jìn)入出院前準(zhǔn)備階段，此時(shí)ACEI/ARB、β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯將開始使用，或之前已經(jīng)使用的患者可以加量，但同樣存在患者心率快、β受體阻滯劑不能過快加量的問題，聯(lián)用伊伐布雷定有利于心率控制，可進(jìn)一步改善心功能。④對(duì)于某些不能耐受β受體阻滯劑或不能遞增β受體阻滯劑劑量的心衰患者，如合并COPD的心衰患者，改用或聯(lián)用伊伐布雷定可以控制心率、改善癥狀，同時(shí)SHIFT研究亞組分析也證實(shí)了伊伐布雷定對(duì)于該類人群的預(yù)后獲益。

伊伐布雷定在其他心血管疾病中的應(yīng)用

①冠心病心絞痛：伊伐布雷定可改善心絞痛癥狀，對(duì)于冠心病伴心衰的患者，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示伊伐布雷定既可以改善心絞痛癥狀，又可以改善心衰患者預(yù)后；對(duì)于不伴心衰的冠心病穩(wěn)定性心絞痛，如患者使用一線抗心絞痛藥物后仍心率快，為了改善心肌缺血、減輕患者癥狀，可以考慮使用伊伐布雷定。《2018年中國穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》推薦：當(dāng)使用β受體阻滯劑禁忌、效果不佳或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，可使用伊伐布雷定或尼可地爾緩解癥狀（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）。

②不恰當(dāng)?shù)母]性心動(dòng)過速：不恰當(dāng)竇性心動(dòng)過速（IST）機(jī)制尚未闡明，但發(fā)作時(shí)癥狀明顯常常影響患者生活質(zhì)量，需要對(duì)癥處理。《2015年美國心律學(xué)會(huì)專家共識(shí)聲明》推薦伊伐布雷定可用于IST患者的治療（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）?！?019年ESC室上性心動(dòng)過速指南》推薦伊伐布雷定可考慮單獨(dú)或與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用在有癥狀不適當(dāng)竇性心動(dòng)過速患者（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）。

③體位直立性心動(dòng)過速和局灶性房性心動(dòng)過速：復(fù)發(fā)性局灶性房速首選導(dǎo)管射頻消融治療，對(duì)于暫不能行消融術(shù)的患者，會(huì)考慮以藥物治療緩解癥狀。伊伐布雷定對(duì)常規(guī)藥物有耐藥性的房速患者，或可作為消融治療的橋梁?！?019年ESC室上性心動(dòng)過速指南》推薦伊伐布雷定可考慮應(yīng)用于體位性心動(dòng)過速綜合征患者，伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑可考慮應(yīng)用于慢性局灶性房性心動(dòng)過速患者（Ⅱb類推薦，C級(jí)證據(jù)）。

心衰患者心率管理的目標(biāo)

依據(jù)近年來的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，對(duì)于心衰患者，維持較慢的心率和較低的心率變異是可行的，且較低的心率可視為心衰是否控制的一項(xiàng)重要指標(biāo)。對(duì)于竇性心律患者的心率控制，2012ESC心衰指南、2013ACCF/AHA心衰診斷與管理指南、2014年中國心衰診斷與治療指南及2016年ESC指南均指出，總體目標(biāo)靜息心率維持在55-60次/分為宜。對(duì)于心房顫動(dòng)患者，新指南對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)解讀，應(yīng)用藥物或射頻消融等介入手術(shù)治療恢復(fù)并維持竇性心律是最佳方案，然而，對(duì)于高齡、心房結(jié)構(gòu)已發(fā)生嚴(yán)重改變（如左心房前后徑＞55mm）、合并其他嚴(yán)重合并癥等無法行復(fù)律治療或很難維持竇性心律的，建議靜息心率控制在＜80次/分，6min步行心率＜110次/分可能更好，并把預(yù)防血栓和腦卒中發(fā)生放在首位。同時(shí)指出，對(duì)于房顫患者，由于其心功能已發(fā)生明顯下降，嚴(yán)格的心室率控制勢(shì)必進(jìn)一步降低心排出量，進(jìn)而影響心功能。

臨床應(yīng)用伊伐布雷定時(shí)，有哪些注意事項(xiàng)？

①伊伐布雷定可選擇性抑制高表達(dá)于竇房結(jié)的鈉-鉀通道，具有減慢心率的作用，因此，伊伐布雷定必須應(yīng)用于竇性心律的患者。②劑量調(diào)整：對(duì)于慢性HFrEF患者，推薦起始劑量為5mg，2次/d，進(jìn)餐時(shí)服用。≥75歲的老年患者應(yīng)考慮起始劑量2.5mg，2次/d。治療2周后，評(píng)估患者并調(diào)整劑量，使患者的靜息心率控制在60次/分左右。最大劑量7.5mg，2次/d?；颊哽o息心率宜控制在60次/分左右，不宜低于55次/分。③注意藥物相互作用：伊伐布雷定僅通過CYP3A4代謝，易與CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑發(fā)生相互作用，CYP3A4抑制劑增加伊伐布雷定的血漿藥物濃度，CYP3A4誘導(dǎo)劑則降低其血漿濃度。伊伐布雷定血漿濃度升高可能與心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。伊伐布雷定藥物相互作用見表1。

伊伐布雷定臨床應(yīng)用過程中常見不良反應(yīng)有哪些，如何處理？

伊伐布雷定最常見的不良反應(yīng)為閃光現(xiàn)象（光幻視）和心動(dòng)過緩，為劑量依賴性，與伊伐布雷定的藥理學(xué)作用有關(guān)。①光幻視：表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域出現(xiàn)短暫的亮度增強(qiáng)，也可為光環(huán)、圖像分解、彩色亮光、或多重圖像。一般為輕度至中度，多發(fā)生于起始治療的兩個(gè)月內(nèi)，大部分可自行消失。無證據(jù)證實(shí)伊伐布雷定對(duì)視網(wǎng)膜存在毒性作用，若視覺功能惡化時(shí)，應(yīng)考慮停藥。②心動(dòng)過緩：多發(fā)生在最初治療的2-3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)減量或停用藥物，對(duì)于嚴(yán)重的心動(dòng)過緩，應(yīng)給予對(duì)癥治療。