唑來膦酸鈉對類風濕關節炎繼發性骨質疏松癥患者腰椎骨密度和骨代謝標志物的影響

陳 磊，張蘭玲，俞登榮，朱曉俊，夏云霞，萬 偉*

(1.海軍軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200433；2.海軍軍醫大學長海醫院風濕免疫科，上海 200433)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以局部和全身骨丟失為特征的慢性炎癥性疾病[1]。骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨微結構破壞和骨強度下降導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病。骨質疏松性骨折是OP的嚴重并發癥，尤其是髖部骨折，常見于75歲以上老年人群，1年內病死率達20%，且50%以上患者留有后遺癥[2-3]。骨質疏松也是RA的重要并發癥。RA患者骨脆性是全身炎癥、循環自身抗體以及促炎細胞因子等綜合作用對骨骼產生破壞的結果。同時，RA常采用糖皮質激素治療，這也是導致OP的重要因素之一[4]。本研究通過隨訪應用唑來膦酸鈉超過3次以上的患者，進一步評價唑來膦酸鈉對RA繼發性OP患者骨密度(bone mineral density，BMD)以及骨代謝標志物的影響，探討唑來膦酸鈉的療效和安全性，為RA繼發性OP的臨床治療提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象和方法 選取2010年5月至2015年12月在海軍軍醫大學長海醫院風濕免疫科住院的124例RA繼發性OP患者為治療組，年齡52～80歲(中位年齡67歲)，平均病程97個月。采用唑來膦酸鈉治療3次結束后對治療組患者進行骨折風險評估，對治療組中79例高風險患者采用唑來膦酸鈉延續治療，其中使用時間最長的已達7次。RA診斷符合1984年美國風濕病學會(American Rheumatism Association，ACR)的診斷標準。治療組所有患者均達到疾病緩解，即RA病情活動度評分(28-Joint Disease Activity Score，DAS 28)均<2.6，且使用糖皮質激素治療劑量較低(糖皮質激素劑量≤7.5 mg/d)。OP診斷參照世界衛生組織(WHO)的標準，以BMD檢測以及雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry,DXA)為依據，T值(腰椎1-4)≤-2.5診斷為OP。患者均排除嚴重的肝、腎、心臟等疾病，所有使用唑來膦酸鈉的患者均簽訂知情同意書，所有病例均沒有因其他疾病或原因中斷治療。

治療組患者均使用唑來膦酸鈉(商品名 密固達，諾華公司生產，規格5 mg/100 ml)5 mg，每12個月1次，ivgtt治療，同時服用醋酸鈣0.6 g,qd,po聯合骨化三醇0.25 μg,qd,po。對照組選取服用鈣劑和骨化三醇的RA合并骨量減少的患者，定期行BMD檢查。觀察期間不使用降鈣素、雌激素、鎮靜劑及其他解熱鎮痛抗炎藥等可能影響骨代謝的藥物，鈣劑和骨化三醇持續口服至2015年12月。

1.2 BMD的測定及骨代謝標志物檢測 采用美國通用電氣醫療系統生產的MI 53717雙能X線骨密度測量儀測定BMD值。測定部位：腰椎1-4(L1-4)正位。因患者入選時間跨度較長，且患者隨訪期間由于依從性以及外院復查股骨頸部位BMD數值缺失，因此無法統計股骨前段BMD的檢測數值，故在回顧性總結時無法評價每組股骨前段BMD的情況。測定患者使用唑來膦酸鈉治療前，治療后1年、2年、3年及3年以后的腰椎BMD。入組患者均已行腰椎正、側位片及髖部X線片排除相關退行性改變。

骨代謝標志物N端中段骨鈣素(N-MID)和β-膠原降解產物(β-CTX)的檢測采用羅氏公司生產的試劑盒，均為化學發光法測定。檢測符合條件患者的骨代謝標志物4項：N-MID、β-CTX、Ⅰ型前膠原氨基端原肽(PINP)、25羥基維生素D，均為早晨空腹血液標本，所有樣本送本院實驗診斷科檢測分析。

2 結 果

2.1 兩組治療后腰椎BMD比較 治療組患者于唑來膦酸鈉治療前，治療后1年、2年、3年隨訪測定腰椎L1-4BMD，對照組同時間點測定，結果見表1。治療1年、2年、3年后治療組腰椎BMD顯著高于對照組(P<0.05)。治療組治療后較治療前腰椎BMD顯著升高(P<0.05)，但多重比較分析結果表明長期治療(2年以上)對患者BMD的提高較上一治療年度無統計學差異(P>0.05)。

2.2 兩組治療后骨代謝標志物的變化 治療組和對照組治療前后骨代謝標志物的隨訪數值見表2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝標志物的變化Table 2 Changes of bone metabolism markers before and after treatment in the two groups of patients

表1 唑來磷酸鈉治療后兩組患者腰椎BMD的比較Table 1 Comparison of BMD values of lumbar vertebra between the two groups of patients after treatment with zoledronic acid sodium

兩組在治療后每一年分別與治療前比較，25羥基維生素D均較治療前顯著升高，β-CTX顯著下降(P<0.05)。治療組中，隨著治療時間的推移，25羥基維生素D較前顯著升高(P<0.05)，β-CTX和N-MID顯著下降(P<0.05)。

2.3 藥品不良反應發生情況 截止至末次隨訪時，治療組采用唑來膦酸治療3年以上的患者均未發生脆性骨折。治療組患者在第一次使用唑來膦酸鈉后均出現發熱、全身肌肉、關節酸痛的藥品不良反應，在及時對癥處理后好轉。

3 討 論

OP是RA最常見的并發癥之一，可導致嚴重的后果，不僅與脆性骨折有關，還與局部骨質丟失有關[1]。RA中炎癥主要由細胞因子分泌增加所驅動，以白介素6(IL-6)為主的細胞因子不僅直接和間接激活破骨細胞，而且阻止成骨細胞分化，從而導致骨質流失和OP發生。此外，炎癥釋放的蛋白酶也易導致OP，這些酶可直接降解骨組織，加速骨破壞[5]。在RA患者中，使用DXA進行篩查、診斷以及定期OP監測是可行和有效的，一旦發現骨量減少或骨質疏松，必須在RA病程中對合并OP風險進行系統性評估，包括骨轉換標志物檢測、骨折風險評估計算等。其中DXA監測在臨床上最為常用，腰椎和髖部是評估OP的典型部位。OP是一種以骨量低下，骨微結構破壞，骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病，其發病率在我國老年人群中已有日漸攀升之勢[6]。骨質疏松的嚴重后果是發生脆性骨折，即在受到輕微創傷或日?；顒又锌砂l生的骨折。骨質疏松性骨折的常見部位是脊椎、髖部和前臂遠端[7]。骨質疏松性骨折的危害很大，會導致病殘率和病死率的增加，需要投入巨大的人力和物力，治療費用昂貴，造成沉重的經濟負擔。因此，緩解或消除骨痛，提高BMD，降低骨折風險是治療OP的目標。

唑來膦酸鈉屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過抑制破骨細胞來抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性地作用于骨骼。唑來膦酸鈉主要用于治療各種高鈣血癥、老年性及絕經后OP等，可以降低絕經后骨質疏松性骨折[8]，還可用于治療Paget’s病和多發性骨髓瘤，以及前列腺癌患者因雄激素缺乏導致的骨丟失、多種腫瘤導致的溶骨性骨轉移等。作為第三代雙膦酸鹽藥物，唑來膦酸鈉治療OP的療效及安全性也備受關注[9]。臨床研究顯示，在患有OP的絕經后婦女中，與安慰劑比較，唑來膦酸注射液可以使椎體骨折的風險降低70%，髖部骨折的風險降低41%，非椎體骨折的風險降低25%[3]。

本研究中RA繼發性OP患者使用唑來膦酸鈉治療3次以上，對提高腰椎BMD的療效顯著。同時也能抑制骨破壞，降低骨代謝轉換。但隨著使用唑來膦酸鈉年限越久，提高腰椎BMD的程度越小，尤其在使用唑來膦酸鈉3次以上的患者。本研究也有不足之處，作者能夠選擇到的有效病例數量有限，且由于部分隨訪患者數據的丟失，未對髖部BMD數據進行統計分析，這在今后的相關研究中應予以完善。