來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案在卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用

郭萍萍 許偉標(biāo) 蔡桂豐

作者單位：珠海市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東 珠海 519000

卵巢低反應(yīng)（Poor ovarian response，POR）是卵巢對促性腺激素（Gonadotropin，Gn）刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、獲卵率少和臨床妊娠率低[1]。有報道顯示，在輔助生殖促排卵過程中，9%～24%的患者可能發(fā)生POR[2]。盡管臨床上生殖內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師一直探討各種方法優(yōu)化促排卵方案以改善妊娠結(jié)局，但對卵巢低反應(yīng)患者仍未能取得滿意的療效。

與經(jīng)典長方案相比，拮抗劑方案應(yīng)用更為靈活、方便，且無需進(jìn)行降調(diào)節(jié)，避免了垂體過度抑制而導(dǎo)致Gn 啟動劑量增加、卵巢反應(yīng)性下降，因此拮抗劑方案有逐漸取代經(jīng)典長方案的趨勢。而來曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑，阻斷了雌激素合成的關(guān)鍵酶，抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。在中樞水平解除雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋抑制作用，使Gn 的分泌增加從而促進(jìn)卵泡發(fā)育；雄激素在卵泡內(nèi)積聚，可增強(qiáng)促卵泡生成素（FSH）受體的表達(dá)并促進(jìn)卵泡發(fā)育。同時，卵泡內(nèi)雄激素的蓄積還可刺激胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及其他自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多，在外周水平通過IGF-1 系統(tǒng)提高卵巢對激素的反應(yīng)性[3，4]。基于此，有學(xué)者提出來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案或許可為卵巢低反應(yīng)患者提供一種新的選擇，但目前有關(guān)該方案的研究報道結(jié)果不盡相同[5～10]。因此，我們回顧性分析了本中心來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案在卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用效果，以期為臨床提供更可靠的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性病例對照研究。回顧性分析2018年1月～2021年3月于本中心行體外受精（In vitro fertilization，IVF）/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕治療（來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案或者拮抗劑方案）的POR 不孕患者。根據(jù)博洛尼亞共識[11]，POR 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①高齡（≥40 歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險因素；②前次IVF 周期POR，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3 個；③卵巢儲備下降，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（Antra follicle count，AFC）低于5～7 個或抗苗勒管激素（AMH）低于0.1～1.1ng/ml；如果年齡＜40 歲或者卵巢儲備功能檢測正常，患者連續(xù)2 個周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR 也可診斷。滿足以上3 項中的2 項即可診斷POR。共納入388 個IVF/ICSI 周期，其中來曲唑聯(lián)合拮抗劑組（A 組）共236 個，拮抗劑方案組（B 組）共152 個。

1.2 方法根據(jù)患者年齡、AFC、基礎(chǔ)性激素水平、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及既往周期反應(yīng)等，兩組于月經(jīng)周期第2～3 天選擇合適的Gn 啟動劑量。A 組患者予以啟動Gn 的同時口服來曲唑5mg，連用5 天。4～5天后行超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，同時監(jiān)測血清激素水平，根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整Gn 用量。當(dāng)超聲下1 個主卵泡直徑≥13mm，或黃體生成素（LH）有升高趨勢時加用GnRH 拮抗劑（0.25mg/d）直至卵泡成熟。當(dāng)超聲監(jiān)測見雙側(cè)卵巢中直徑≥18mm 的主卵泡達(dá)1 個或以上，或直徑≥17mm 的主卵泡達(dá)2 個以上時，予藥物扳機(jī)。常規(guī)于扳機(jī)后36h 行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵術(shù)。根據(jù)患者臨床癥狀、子宮內(nèi)膜厚度、扳機(jī)日孕酮（P）水平、胚胎等情況綜合評估，酌情安排取卵后3 天行新鮮胚胎移植或全胚冷凍。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組患者Gn 用量、獲卵數(shù)、MII卵率、正常受精率、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)胚率、扳機(jī)日雌二醇（E2）水平、扳機(jī)日P 水平、扳機(jī)日LH 水平、扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、胚胎著床率、臨床妊娠率及未獲卵周期率等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組均數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料及率的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、不孕年限、BMI、AMH 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），既往周期數(shù)相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組控制性促排情況比較A 組的Gn 啟動劑量、Gn 總劑量、扳機(jī)日E2 水平、扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、獲卵率、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的Gn 總天數(shù)、扳機(jī)日LH 水平、扳機(jī)日P 水平、未獲卵周期率、MII 卵率、正常受精率、優(yōu)胚率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組控制性促排情況比較

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較A 組移植周期數(shù)38 個，B 組移植周期數(shù)32 個。A 組的移植胚胎數(shù)明顯少于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的胚胎著床率及臨床妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局比較

3 討論

根據(jù)來曲唑的作用機(jī)制，理論上添加來曲唑可改善卵泡對Gn 的反應(yīng)及減少Gn 用量，增加獲卵數(shù)。無論是低反應(yīng)、正常反應(yīng)還是高反應(yīng)患者，均有相關(guān)臨床研究報道支持[5，9，12～14]。本研究結(jié)果顯示在Gn 時間相同的情況下，來曲唑組的Gn 使用總量明顯減少，但獲卵數(shù)反而更少。考慮可能與拮抗劑方案組的Gn 起始劑量高有關(guān)，這與國內(nèi)學(xué)者左振偉等[6]的研究結(jié)果一致。在Moini 等[9]的雙盲隨機(jī)對照試驗研究中，來曲唑組的Gn 起始劑量同安慰劑組，結(jié)果顯示來曲唑組的獲卵數(shù)明顯增加；且Gn 使用時間更短、總量更低。有學(xué)者報道，在起始劑量相等的情況下，添加來曲唑并不能增加獲卵數(shù)，但該研究中的來曲唑劑量為2.5mg[10，15]。

雖然本研究中來曲唑組的獲卵數(shù)少，但其MII卵率、正常受精率、優(yōu)胚率并未降低，這表明來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案對胚胎質(zhì)量并無不利影響，與既往研究觀點一致[9，16，17]。

本研究中，盡管來曲唑組的內(nèi)膜厚度較低、移植胚胎數(shù)較少，但并未對胚胎著床率和妊娠率產(chǎn)生不利的影響。來曲唑口服后在胃腸道完全吸收，達(dá)到100%生物利用度，平均半衰期為45h（30～60h）[4]。因此來曲唑停藥后一般不會影響內(nèi)膜生長，有研究也證實這一觀點[18]。本研究發(fā)現(xiàn)來曲唑組內(nèi)膜厚度明顯低于拮抗劑組，考慮是扳機(jī)日更低的雌激素水平所致，但平均厚度仍可達(dá)（8.21±1.90）mm。既往研究認(rèn)為內(nèi)膜厚度≥7mm 時妊娠率不受影響[19]。故我們認(rèn)為即使來曲唑組的內(nèi)膜較薄，但對胚胎種植并無不良影響，這與李婷婷等[20]的研究結(jié)論一致。超生理水平甾體激素環(huán)境對IVF 妊娠結(jié)局可產(chǎn)生不利的影響，在高E2 水平的持續(xù)作用下，子宮內(nèi)膜分泌期轉(zhuǎn)化不足、內(nèi)膜腺體及基質(zhì)層發(fā)育不同步、子宮內(nèi)膜微循環(huán)受損、與胚胎著床相關(guān)的白血病抑制因子等表達(dá)下降、與子宮內(nèi)膜容受窗相關(guān)的整合素表達(dá)下降、加速胞飲突的形成等，從而影響子宮內(nèi)膜容受性。αvβ3 整合素作為子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物之一，有研究報道αvβ3 整合素低表達(dá)組的著床率、妊娠率顯著低于正常表達(dá)組，而來曲唑可增加αvβ3 整合素的表達(dá)、改善子宮內(nèi)膜容受性，給予來曲唑治療后患者著床率、妊娠率與正常表達(dá)組相似[21]。而本研究在來曲唑組移植胚胎數(shù)明顯少于拮抗劑組的不利條件下，仍能獲得與拮抗劑組相當(dāng)?shù)娜焉锝Y(jié)局，考慮可能與來曲唑在某種程度上改善子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)。

我們認(rèn)為來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案可獲得與拮抗劑相當(dāng)?shù)娜焉锝Y(jié)局，尚無足夠證據(jù)支持該方案能改善卵巢低反應(yīng)患者IVF 的結(jié)局。但該方案可減少Gn 用量，我們推測可降低IVF 費(fèi)用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對于卵巢低反應(yīng)患者，通常實行一周期的IVF 助孕未能獲得滿意的結(jié)局，往往不得不實行第二周期、第三周期，甚至更多的IVF 助孕周期。Ozmen 等[15]回顧性研究顯示，添加來曲唑組的POR 患者Gn 總量明顯低于拮抗劑組，來曲唑組實現(xiàn)一次臨床妊娠的費(fèi)用為11 560 美元，而拮抗劑組高達(dá)17 584 美元。該研究更為直觀地驗證了添加來曲唑可通過降低Gn 總用量從而降低治療費(fèi)用。國內(nèi)學(xué)者侯艷茹等[16]的研究結(jié)論與之一致。因此，來曲唑聯(lián)合拮抗劑對于卵巢低反應(yīng)患者是一種較好的選擇。

本研究存在以下局限：①本研究為單中心回顧性研究，患者所采用的方案根據(jù)不同醫(yī)生的習(xí)慣而定，所以選擇入組存在偏倚。②樣本量有限，對于來曲唑的最佳使用時間和最佳劑量選擇仍需繼續(xù)探索。因此，今后需進(jìn)一步行大規(guī)模多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究，嚴(yán)格控制納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，以證實上述初步研究結(jié)論，以便更好地指導(dǎo)臨床。