HIV相關神經認知障礙患者腦血流灌注改變與臨床癥狀的相關性研究

軒 昂 付 暢 高永舉 史大鵬 王 莉 徐俊玲△

1）河南省人民醫院鄭州大學人民醫院，河南 鄭州 450003 2）河南醫學科學院，河南 鄭州 450000

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所致的慢性傳染?。?］。HIV相關神經認知障礙（HIV associated neurocognitive disorders，HAND）是HIV 感染的嚴重并發癥，可出現認知、運動和行為功能異常［2］。依據神經認知功能的損害程度，HAND分為無癥狀神經認知功能損害，輕度神經認知功能損害和HIV相關癡呆［3］。HAND的發病機制仍尚未完全明確，既往研究認為主要是由于HIV感染神經系統導致腦內神經元的直接和間接損傷［4］。還有研究認為HAND 患者在出現神經元損傷的同時，相關功能腦區的血流灌注出現異常亦是其發生神經認知功能損害的原因之一［5］，但既往研究未將HAND 患者腦區的異常血流灌注與其神經認知功能的損害程度進行進一步研究，缺少說服力。磁共振動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）是常用的研究腦血流灌注的影像學功能成像工具，可無創性檢測腦局部血流改變。蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）在臨床中常被用來評估患者的神經認知功能。本研究對一批HAND患者進行MoCA檢查和ASL成像，探討HAND 患者局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）異常改變及其與MoCA 的相關性，以期為HAND 的發病機制研究提供一些影像學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2017-01—2019-08在河南省人民醫院行血清學檢測呈HIV陽性、并經國家指定實驗室確診的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者，經納入與排除標準篩選，將符合相應標準的患者分為無癥狀神經認知功能損害組（無癥狀組）20例，男12例，女8例，年齡（36.3±1.7）歲；輕度神經認知功能損害組（輕度組）18 例，男10 例，女8 例，年齡（37.4±2.1）歲；HIV相關癡呆組（癡呆組）17例，男9例，女8 例，年齡（38.1±3.2）歲。所有患者CD4+T 淋巴細胞均＜200個/mm3。同時招募30例年齡、性別匹配的健康志愿者為對照組，其中男17例，女13 例，年齡（35.2±3.9）歲。4 組年齡（F=0.56，P=0.24）、性別（χ2=0.01，P=0.37）方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。

所有受試者的納入標準：（1）能夠接受和配合神經心理量表評估及功能MRI 檢查；（2）常規頭顱MRI 掃描顯示無明確異常。排除標準：（1）存在失語、聽力障礙或其他障礙不能配合檢查者；（2）存在嚴重焦慮、抑郁等其他精神心理疾病，其他原因引起的癡呆、長期服用影響認知功能的藥物者；（3）存在其他神經系統疾病或嚴重腦血管病患者；（4）存在嚴重系統性疾病者；（5）存在MRI檢查禁忌證者。

本研究經河南省人民醫院倫理委員會批準，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，所有受試者入組前均簽署知情同意書。

1.2 神經心理量表評估在神經心理專家的監督下，由1名培訓合格的評測員采用蒙特利爾認知評估量表對所有受試者進行認知功能評估，檢查項目涉及7個方面：注意力與集中、執行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力，總分＜26 分提示存在認知功能損害。

1.3 MRI 掃描采用美國GE Discovery MR 750磁共振掃描儀進行成像，掃描時受試者保持清醒、閉眼、安靜平臥于檢查床，不執行特定任務。以海綿墊固定受試者的頭部，納米海綿球塞耳。采集線圈采用8 通道顱腦線圈。掃描序列包括3D-T1、T2、FLAIR 和3D-ASL。采集參數為TR=8.2 ms，TE=3.2 ms，TI=450 ms，FOV=24 cm×24 cm，矩陣=256×256，層厚1 mm，采集次數=1，掃描層數156 層。3D-ASL序列采集參數為TR=500 ms，TE=11.3 ms，TI=1 400 ms，FOV=24 cm×24 cm，矩陣=64×64，層厚5 mm，采集次數=2，掃描層數20層。

1.4 3D-ASL 圖像的數據處理采用ASLtbx軟件對ASL 圖像進行預處理，包括頭動校正、配準到蒙特利爾神經病學研究所標準空間、空間平滑（8 mm）、ASL 腦血流量量化等。利用SPM8 軟件對量化的ASL 腦血流量分別進行3組患者和對照組的體素進行兩樣本t 檢驗，選取FWE 校正P 值＜0.05，且體素范圍≥10 為差異有統計學意義，最終分別獲得3組患者較對照組局部血流差異圖。利用REST 軟件提取各激活腦區的局部腦血流量值。

1.5 統計學分析采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行處理。呈正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t 檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。計數資料采用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；變量間相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組MoCA 評分比較對4 組受試者的MoCA量表總分進行單因素方差分析顯示，4組間差異有統計學意義（F=3.126，t=0.002），多重比較（LSD-t檢驗）顯示，MoCA量表總分癡呆組分別小于輕度組（t=—2.532，P=0.031）、無癥狀組（t=—2.764，P=0.012）及對照組（t=—2.981，P=0.008），輕度組分別小于無癥狀組（t=—2.393，P=0.042）及對照組（t=—2.612，P=0.024），無癥狀組小于對照組（t=—2.703，P=0.018），差異均有統計學意義。見表1。

表1 無癥狀組、輕度組和癡呆組與對照組間MoCA評分比較 （±s）Table 1 Comparison of MoCA scale scores about the four groups （±s）

表1 無癥狀組、輕度組和癡呆組與對照組間MoCA評分比較 （±s）Table 1 Comparison of MoCA scale scores about the four groups （±s）

組別無癥狀組輕度組癡呆組對照組F值P值量表總分19.81±1.20 17.11±1.10 16.18±2.11 27.34±1.20 3.126 0.002注意力與集中3.43±0.61 3.21±0.52 3.10±0.81 4.21±0.60 2.761 0.032執行功能3.45±0.16 2.82±0.16 2.10±0.11 4.12±0.21 2.015 0.045記憶3.50±0.41 3.40±0.51 3.20±0.32 4.34±0.31 2.612 0.034語言1.70±0.31 1.40±0.41 1.20±0.61 1.83±0.24 1.876 0.113視空間技能3.40±0.30 2.60±0.12 2.10±0.32 4.21±0.33 1.269 0.221抽象思維1.01±0.32 0.90±0.31 0.71±0.41 1.76±0.24 2.431 0.041計算和定向力3.18±0.32 2.87±0.43 2.10±0.78 4.60±0.68 1.544 0.126

2.2 rCBF 差異腦區無癥狀組左側額上回（體素值為18）、左側額中回（體素值為20）rCBF 均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。輕度組左側額上中回（體素值分別為34、28）、右側額上回（體素值為23）、左側顳上回（體素值為19）、左側前扣帶回（體素值為16）、左側豆狀核（體素值為14）rCBF均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。癡呆組左側額上中回（體素值分別為48、40）、右側額上中回（體素值分別為39、28）、左側顳上回（體素值為30）、左側前扣帶回（體素值為27）、左側豆狀核（體素值為26）及左側海馬rCBF（體素值為18）均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2和圖1。

圖1 HAND組較對照組腦血流灌注減低腦區示意圖 A：無癥狀組雙側額上回；B：輕度組右側額上回、左側額中上回、左側前扣帶回、左側顳上回、左側豆狀核；C：癡呆組雙側額上中回、左側前扣帶回、左側顳上回、左側豆狀核、左側海馬Figure 1 The cerebral areas with reduced RBF in the HAND patients groups compared with the control group. A：Asymptomatic neurocognitive impairment group，bilateral superior frontal gyrus; B：Mild neurocognitive impairment group，left superior frontal gyrus，left middle frontal gyrus，right superior frontal gyrus，left superior temporal gyrus，left anterior cingulate gyrus and left lenticular nucleus; C：HIV-related dementia group，bilateral superior and middle frontal gyrus，left superior temporal gyrus，left anterior cingulate gyrus，left lenticular nucleus and left hippocampus

表2 無癥狀組、輕度組和癡呆組較對照組腦血流灌注減低腦區Table 2 The cerebral areas with reduced RBF in the HAND patients groups compared with the normal control group

2.3 AIDS 組異常腦區rCBF 與MoCA 評分的相關性無癥狀組左側額上回rCBF 與患者注意與集中因子分呈正相關（r=0.522，P=0.039）。輕度組左側額上回rCBF 與患者注意與集中及抽象思維因子分均呈正相關（r=0.613、0.531，P=0.021、0.031），左側額中回rCBF 與患者執行功能及抽象思維因子分均呈正相關（r=0.542、0.575，P=0.029、0.024），右側額上回rCBF 與患者抽象思維因子分呈正相關（r=0.671，P=0.016）。癡呆組左側額上回rCBF 與患者MoCA 總分、注意與集中及抽象思維因子分均呈正相關（r=0.723、0.764、0.695，P=0.007、0.005、0.009），左側額中回rCBF 與患者MoCA 總分、執行功能及抽象思維因子分均呈正相關（r=0.692、0.628、0.710，P=0.009、0.019、0.008），右側額上回rCBF 與MoCA 總分、患者抽象思維因子分呈正相關（r=0.752、0.641，P=0.006、0.017），左側顳上回rCBF 與患者記憶及視空間技能因子分均呈正相關（r=0.590、0.652，P=0.027、0.016）。見表3。

表3 無癥狀組、輕度組和癡呆組異常腦區rCBF與MoCA評分的相關性分析Table 3 Correlation analysis between rCBF value and MoCA total score and factor score in different brain regions of HAND patients groups

3 討論

HAND 是HIV 感染神經系統的主要并發癥，通常影響患者的注意力、工作記憶和執行功能，對職業和心理社會功能及生活質量產生嚴重影響［6-7］。目前HAND的發病機制尚不完全清楚，既往研究認為HAND 發病機制有以下三點：（1）HIV 通過血-腦脊液屏障進入中樞神經系統引起神經系統損傷；（2）HIV 在腦內持續低水平復制激活單核/巨噬細胞和（或）神經膠質細胞等導致免疫系統病理性變化；（3）具有神經毒副反應的抗病毒藥物引起神經細胞損傷［8］。有研究認為HAND 患者在出現神經細胞損傷的同時，相關功能腦區的血流灌注出現異常亦是其發生神經認知功能損害的原因之一［5］，但既往研究未將HAND患者腦區的異常血流灌注與其神經認知功能的損害程度進行進一步研究，缺少說服力。目前研究腦組織血流灌注改變的方法主要有兩種：（1）動態磁敏感增強、PET/CT、SPECT 等技術，這些檢查或費用昂貴，或對身體有創傷，或有電離輻射，使其臨床應用受限；（2）BOLD 和ASL技術均利用內源性示蹤劑標記，對身體無創傷，其中BOLD信號所受的不可控影響因素較多，如血氧飽和度、血紅細胞比積、氧耗量、腦回淺表靜脈等［9］，而ASL 較BOLD 有其優勢：ASL 技術比BOLD 技術的定位能力更好，因在BOLD信號采集中小靜脈的信號起重要作用，而ASL 技術可以反映標記的動脈血進入腦組織毛細血管床的情況；ASL技術可定量測量腦局部血流量值。因此，ASL作為無外源性造影劑、無電離輻射、操作簡單方便、重復性高、易

于疾病隨訪的技術，可以更方便有效地用于評估腦部相關疾病的血流灌注情況［10-13］。蒙特利爾認知評估量表在臨床中常被用來評估患者的神經認知功能，檢查項目包括注意力與集中、執行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力7 個方面，能夠全面地反映患者的神經認知功能狀況。本研究對一批有不同程度神經認知功能損害的HAND 患者進行MoCA檢查和ASL成像，觀察其局部腦血流量異常改變及其與MoCA 的相關性，以期為HAND的發病機制研究提供一些影像學依據。

HIV感染可引起患者的神經精神癥狀，導致患者的認知功能損害，在腦功能成像上常表現為涉及的相關腦區的腦局部血流灌注下降。ANCES等［14］研究發現，HIV感染的神經認知功能損害患者豆狀核不但rCBF下降且有形態上的輕度萎縮，同時有神經精神癥狀組較無神經精神癥狀組rCBF 下降程度更嚴重。TOWGOOD等［15］研究發現，HIV感染患者的額葉中縫線及左側額葉邊緣局部腦區rCBF 下降，且相較于右側大腦半球，rCBF下降的腦區主要集中在左側大腦半球。NARVID 等［16］對19 例60 歲以上的老年HIV 感染患者及13 例年齡匹配的健康對照者進行ASL研究，結果顯示雙側顳葉、頂葉和枕葉腦血流灌注減低，且具有特定的模式。HADDOW 等［17］研究顯示HIV 感染患者的尾狀核、丘腦、額葉皮層及枕葉皮層rCBF 減低。既往研究結果不一致，究其原因可能為：（1）研究對象不盡相同，多數研究對象的年齡跨度較大，亦有些研究的對象選取60歲以下或60歲以上的特定人群；（2）大部分研究未對研究對象的神經認知功能損害程度進行分組，研究對象群組的神經認知功能損害程度不一致，且既往研究未將HAND患者腦區的異常血流灌注與其神經認知功能的損害程度進行進一步相關性研究。本研究發現，與對照組相比，HAND患者的腦血流灌注總體下降，主要集中在額顳葉、扣帶回、豆狀核及海馬，且隨著患者神經認知功能損害程度的加重，腦血流灌注下降的程度及范圍亦在增加，額顳葉相關腦區的rCBF與相應的認知功能損害密切相關。額葉、顳葉及邊緣系統（扣帶回、豆狀核及海馬均為邊緣系統的重要組成部分）是參與大腦高級認知活動的一個重要組成部分，在認知行為中起重要作用［18-20］。上述腦區的血流灌注下降與認知行為的損害有密切關系，不同腦區的功能下降又與其認知行為的不同表現方面密切相關。本研究發現，HAND患者額葉相關腦區的血流下降與其注意與集中、執行功能及抽象思維因子分具有相關性。前額葉皮層常被認為與抽象思維及高級智慧有密切關系［21］。因此，前額葉的病理學改變可能對神經活動有密切的影響。左側額葉的病變可能影響言語記憶，右側額葉則影響非言語記憶［22］，包括腦灌注在內的多種腦功能研究均顯示，HAND患者的額葉腦功能是下降的。本研究還發現HAND 患者左側顳上回rCBF與記憶及視空間技能因子分具有相關性，顳葉的主要功能與聽覺、視覺、語言的理解、記憶和精神活動相關［23-24］，該區的腦功能活動下降可能提示HAND 患者已經或將要合并一些視覺、聽覺及記憶缺陷。

本研究應用MoCA 量表和ASL 技術發現HAND患者存在腦局部血流灌注下降，且隨著患者神經認知功能損害程度的加重，腦血流灌注下降的程度及范圍亦在增加，額顳葉相關腦區的rCBF 與相應的認知功能損害密切相關，為HAND 的發病機制研究提供一些影像學依據。本研究存在一些不足之處，如病例數尚欠缺、量表設計尚不全面等，導致研究結論尚需進一步補充，在今后的研究中將進一步完善，以期獲得更可靠的結果。